Segurança e Tolerância de Células Tronco Mesenquimais do Cordão Umbilical em Pacientes com Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo

A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) refere-se a vários fatores patogênicos que levam à ativação excessiva do pulmão ou mesmo a uma resposta inflamatória de todo o corpo, que se manifesta pela destruição do epitélio pulmonar e do endotélio vascular, diminuição da depuração alveolar e ocorrência de edema pulmonar não cardiogênico. De acordo com um estudo internacional envolvendo 29.144 pacientes, 10% dos pacientes em UTI são pacientes com SDRA, 23% dos pacientes com ventilação mecânica sofrem de SDRA e a taxa de letalidade da SDRA varia de 35% a 46%. Atualmente, o tratamento da SDRA inclui o tratamento da doença primária, ventilação mecânica protetora e terapia medicamentosa, como infecção sistêmica, trauma, choque, queimadura, pancreatite aguda grave e outras causas comuns de SDRA.

É necessário controlar a doença primária e controlar a resposta inflamatória sistêmica descontrolada por ela induzida para prevenir e tratar a SDRA. No tratamento da SDRA, além de tratar ativamente a doença primária, a tecnologia de suporte respiratório é a principal modalidade de tratamento, que visa corrigir a hipoxemia intratável, prevenir o colapso alveolar, reduzir o grau de edema pulmonar, melhorar o índice de oxigenação e reduzir fadiga muscular. Além dos meios de tratamento acima, a intervenção terapêutica medicamentosa eficaz deve ser realizada precocemente. Reduzir a dependência do ventilador é a chave para melhorar a taxa de sobrevivência. A farmacoterapia para SDRA inclui terapia com medicamentos anti-inflamatórios (como glicocorticóides), terapia antioxidante para N-acetilcisteína e terapia de reposição de surfactante alveolar.

As células-tronco são um tipo de células indiferenciadas que existem em tecidos embrionários ou adultos e têm o potencial de auto-renovação, replicação e diferenciação multidirecional. As células-tronco mesenquimais (MSCs) são as células-tronco mais utilizadas na pesquisa básica e clínica. De acordo com relatos da literatura, MSCs têm a capacidade de migrar para tecidos danificados e reparar tecidos danificados por meio de seu potencial de diferenciação multidirecional in vivo. Por meio de seu mecanismo parácrino, as MSCs também podem melhorar o microambiente local, apoiar e promover a regeneração e diferenciação de células-tronco endógenas, desempenhar um papel antiinflamatório e regular a imunidade. O cordão umbilical humano é considerado lixo médico e a coleta de células-tronco mesenquimais do cordão umbilical humano não é invasiva, portanto, não há problemas éticos médicos com a obtenção de hUC-MSCs. Semelhante a outras MSCs derivadas de tecido, as hUC-MSCs têm capacidade única de autorrenovação e potencial de multidiferenciação, como a capacidade de se diferenciar em células adiposas, ósseas, cartilaginosas, nervosas e hepáticas. Ensaios clínicos de MSCs no tratamento de SDRA foram relatados. Um ensaio clínico de Fase I randomizado, duplo-cego, de centro único relatou a segurança da injeção intravenosa de MSCs alogênicas derivadas de tecido adiposo no tratamento da SDRA, e os resultados mostraram que as MSCs eram seguras e não tumorigênicas. Outro ensaio clínico multicêntrico de Fase I relatou a segurança de diferentes doses de MSCs derivadas da medula óssea no tratamento da SDRA. Com base nisso, o ensaio clínico de Fase II mostrou que as MSCs melhoraram o índice de oxigenação de pacientes com SDRA. Um relato de caso relatou que 2 pacientes com SDRA refratária grave apresentaram melhora do desconforto respiratório, distúrbio hemodinâmico e falência de múltiplos órgãos após receberem tratamento com MSCs, o que pode estar relacionado à redução de marcadores inflamatórios no sangue. O desenvolvimento de drogas de células-tronco hUC-MSCs tem importante valor de aplicação clínica. Atualmente, a injeção de células-tronco mesenquimais do cordão umbilical humano completou o teste farmacodinâmico de lesão pulmonar, a administração repetida de 4 semanas em ratos por 8 semanas, a administração repetida de 4 semanas em ratos por 8 semanas, a administração repetida de 4 semanas em macacos rhesus por 8 semanas, e a administração repetida de 4 semanas em macacos rhesus por 8 semanas Teste de toxicidade de recuperação de semana, transferência e validação do método de bioensaio tóxico (método qPCR), teste de tumorigênese in vitro (método de clonagem AGAR suave), in vivo teste de tumorigênese em camundongos pelados (não-GLP), teste de hemólise in vitro (sangue de coelho), estudo de distribuição tecidual em ratos, teste farmacológico de segurança do sistema nervoso central em ratos. Em resumo, o tratamento de células-tronco mesenquimais do cordão umbilical humano tem uma ampla janela de segurança, e estudos pré-clínicos demonstraram que este produto é seguro e eficaz; Os patrocinadores e investigadores acreditam que o transplante de MSC pode melhorar os sintomas clínicos da SDRA.

O desenho do ensaio clínico multicêntrico, de braço único, administração única, incremento de dose + extensão de dose foi adotado principalmente neste estudo. O projeto de incremento de dose "3+3" foi adotado em 3 grupos de dose predefinidos, do grupo de dose baixa ao grupo de dose alta, e 3-6 indivíduos foram incluídos em cada grupo de dose Receber uma dose correspondente. Depois que todos os indivíduos em cada grupo de dose tiverem concluído o período de observação de segurança de DLT de 2 semanas (14 dias), caberá ao investigador e ao patrocinador discutir se devem prosseguir para o próximo grupo de dose com base nos dados de segurança relevantes.

Eventos Adversos (EA): Todos os eventos médicos adversos que ocorrem após um sujeito de ensaio clínico receber o medicamento experimental, mas uma relação causal clara com o medicamento experimental não pode ser inferida. Os eventos adversos podem ser sintomas, sinais, doenças ou anormalidades em testes laboratoriais e incluem o seguinte:

1. Um agravamento da condição/doença médica pré-existente (antes da entrada no estudo clínico) (incluindo um agravamento de sintomas, sinais, anormalidades laboratoriais).
2. Qualquer evento adverso recente: Qualquer condição médica adversa recente (incluindo sintomas, sinais e doenças recém-diagnosticadas).
3. Valores anormais de testes laboratoriais clinicamente significativos ou resultados que não são causados ​​por doença concomitante.

Reação adversa (RAM): Qualquer reação prejudicial ou não intencional que pode estar associada ao medicamento experimental durante um estudo clínico. Existe pelo menos uma possibilidade razoável de relação causal entre o medicamento experimental e a reação adversa, ou seja, não se pode descartar uma associação.

Os eventos adversos são monitorados durante todo o estudo e é responsabilidade do investigador registrar todos os eventos observados durante o estudo. O estudo deve registrar quaisquer eventos médicos adversos, independentemente da gravidade e relação causal com o medicamento em investigação, desde o momento da dosagem inicial até o final do acompanhamento, e o investigador deve registrá-los na página AE apropriada no CRF