Sicurezza e tolleranza delle cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale nei pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto

La sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) si riferisce a vari fattori patogeni che portano a un'eccessiva attivazione del polmone o persino alla risposta infiammatoria dell'intero corpo, che si manifesta con la distruzione dell'epitelio polmonare e dell'endotelio vascolare, la diminuzione della clearance alveolare e la comparsa di edema polmonare non cardiogeno. Secondo uno studio internazionale che ha coinvolto 29144 pazienti, il 10% dei pazienti in terapia intensiva sono pazienti con ARDS, il 23% dei pazienti con ventilazione meccanica soffre di ARDS e il tasso di mortalità per caso di ARDS varia dal 35% al ​​46%. Attualmente, il trattamento dell'ARDS comprende il trattamento della malattia primaria, la ventilazione meccanica protettiva e la terapia farmacologica, come infezioni sistemiche, traumi, shock, ustioni, pancreatite acuta grave e altre cause comuni di ARDS.

È necessario controllare la malattia primaria e controllare la risposta infiammatoria sistemica incontrollata da essa indotta per prevenire e curare l'ARDS. Nel trattamento dell'ARDS, oltre a trattare attivamente la malattia primaria, la tecnologia di supporto respiratorio è la principale modalità di trattamento, che mira a correggere l'ipossiemia intrattabile, prevenire il collasso alveolare, ridurre il grado di edema polmonare, migliorare l'indice di ossigenazione e ridurre le vie respiratorie affaticamento muscolare. Oltre ai mezzi di trattamento di cui sopra, dovrebbe essere effettuato precocemente un efficace intervento terapeutico farmacologico. Ridurre la dipendenza dal ventilatore è la chiave per migliorare il tasso di sopravvivenza. La farmacoterapia per l'ARDS comprende la terapia farmacologica antinfiammatoria (come i glucocorticoidi), la terapia antiossidante per N-acetilcisteina e la terapia sostitutiva con surfattante alveolare.

Le cellule staminali sono un tipo di cellule indifferenziate che esistono nei tessuti embrionali o adulti e hanno il potenziale di replicazione di autorinnovamento e differenziazione multidirezionale. le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono le cellule staminali più utilizzate nella ricerca di base e clinica. Secondo i rapporti della letteratura, le MSC hanno la capacità di migrare verso i tessuti danneggiati e riparare i tessuti danneggiati attraverso il loro potenziale di differenziazione multidirezionale in vivo. Attraverso il suo meccanismo paracrino, le MSC possono anche migliorare il microambiente locale, supportare e promuovere la rigenerazione e la differenziazione delle cellule staminali endogene, svolgere un ruolo antinfiammatorio e regolare l'immunità. Il cordone ombelicale umano è considerato rifiuto medico e la raccolta di cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale umano non è invasiva, quindi non ci sono problemi etici medici con l'ottenimento di hUC-MSC. Simile ad altre MSC derivate da tessuti, le hUC-MSC hanno una capacità di auto-rinnovamento unica e un potenziale di multi-differenziazione, come la capacità di differenziarsi in cellule adipose, ossee, cartilaginee, nervose ed epatiche. Sono stati segnalati studi clinici sulle MSC nel trattamento dell'ARDS. Uno studio clinico di fase I monocentrico, randomizzato, in doppio cieco ha riportato la sicurezza dell'iniezione endovenosa di MSC allogeniche di derivazione adiposa nel trattamento dell'ARDS e i risultati hanno mostrato che le MSC erano sicure e non cancerogene. Un altro studio clinico multicentrico di fase I ha riportato la sicurezza di diverse dosi di MSC derivate dal midollo osseo nel trattamento dell'ARDS. Sulla base di ciò, la fase II di uno studio clinico ha dimostrato che le MSC hanno migliorato l'indice di ossigenazione dei pazienti con ARDS. Un caso clinico ha riportato che 2 pazienti con ARDS grave refrattaria hanno mostrato un miglioramento del distress respiratorio, dei disturbi emodinamici e dell'insufficienza multiorgano dopo aver ricevuto il trattamento con MSC, che può essere correlato alla riduzione dei marcatori infiammatori nel sangue. Lo sviluppo di farmaci con cellule staminali hUC-MSC ha un importante valore applicativo clinico. Al momento, l'iniezione di cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale umano ha completato il test di farmacodinamica del danno polmonare, la somministrazione ripetuta di 4 settimane nei ratti per 8 settimane, la somministrazione ripetuta di 4 settimane nei ratti per 8 settimane, la somministrazione ripetuta di 4 settimane nei ratti per 8 settimane nelle scimmie rhesus per 8 settimane e la somministrazione ripetuta per 4 settimane nelle scimmie rhesus per 8 settimane Test di tossicità del recupero della settimana, trasferimento e convalida del metodo di analisi biologica tossica (metodo qPCR), test di tumorigenesi in vitro (metodo di clonazione soft AGAR), in vivo test di tumorigenesi nei topi nudi (non GLP), test di emolisi in vitro (sangue di coniglio), studio di distribuzione tissutale nei ratti, test farmacologico di sicurezza del sistema nervoso centrale nei ratti. In sintesi, il trattamento delle cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale umano ha un'ampia finestra di sicurezza e studi preclinici hanno dimostrato che questo prodotto è sicuro ed efficace; Gli sponsor ei ricercatori ritengono che il trapianto di MSC possa migliorare i sintomi clinici dell'ARDS.

In questo studio è stato adottato principalmente il disegno dello studio clinico multicentrico, a braccio singolo, a singola somministrazione, incremento della dose + estensione della dose. Il progetto di incremento della dose "3+3" è stato adottato in 3 gruppi di dose preimpostati, dal gruppo a basso dosaggio al gruppo ad alto dosaggio, e 3-6 soggetti sono stati inclusi in ciascun gruppo di dosaggio Ricevere una dose corrispondente. Dopo che tutti i soggetti in ciascun gruppo di dose hanno completato il periodo di osservazione di sicurezza DLT di 2 settimane (14 giorni), spetterà allo sperimentatore e allo sponsor discutere se procedere al gruppo di dose successivo sulla base dei dati di sicurezza pertinenti.

Eventi avversi (AE): tutti gli eventi medici avversi che si verificano dopo che un soggetto della sperimentazione clinica ha ricevuto il farmaco sperimentale, ma non è possibile dedurre una chiara relazione causale con il farmaco sperimentale. Gli eventi avversi possono essere sintomi, segni, malattie o anomalie nei test di laboratorio e includono quanto segue:

1. Un aggravamento della condizione medica/malattia preesistente (prima dell'ingresso nella sperimentazione clinica) (incluso un aggravamento di sintomi, segni, anomalie di laboratorio).
2. Qualsiasi evento avverso di nuova comparsa: qualsiasi condizione medica avversa di nuova comparsa (inclusi sintomi, segni e malattie di nuova diagnosi).
3. Valori anomali dei test di laboratorio clinicamente significativi o risultati che non sono causati da una malattia concomitante.

Reazione avversa (ADR): qualsiasi reazione dannosa o non intenzionale che può essere associata al farmaco sperimentale durante uno studio clinico. Esiste almeno una ragionevole possibilità di una relazione causale tra il farmaco sperimentale e la reazione avversa, vale a dire che non può essere esclusa un'associazione.

Gli eventi avversi sono monitorati durante lo studio ed è responsabilità dello sperimentatore registrare tutti gli eventi avversi osservati durante lo studio. Lo studio dovrebbe registrare tutti gli eventi medici avversi, indipendentemente dalla gravità e dalla relazione causale con il farmaco sperimentale, dal momento della somministrazione iniziale fino alla fine del follow-up, e lo sperimentatore dovrebbe registrarli nella pagina AE appropriata nel CRF