Bezpieczeństwo i tolerancja mezenchymalnych komórek macierzystych pępowiny u pacjentów z zespołem ostrej niewydolności oddechowej

Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) odnosi się do różnych czynników chorobotwórczych, które prowadzą do nadmiernej aktywacji płuc, a nawet odpowiedzi zapalnej całego organizmu, objawiającej się zniszczeniem nabłonka płuc i śródbłonka naczyniowego, zmniejszeniem klirensu pęcherzykowego i wystąpienie niekardiogennego obrzęku płuc. Według międzynarodowego badania obejmującego 29144 pacjentów, 10% pacjentów przebywających na OIT to pacjenci z ARDS, 23% pacjentów z wentylacją mechaniczną cierpi na ARDS, a śmiertelność przypadków ARDS waha się od 35% do 46%. Obecnie leczenie ARDS obejmuje leczenie choroby podstawowej, ochronną wentylację mechaniczną i farmakoterapię, taką jak infekcja ogólnoustrojowa, uraz, wstrząs, oparzenie, ostre ciężkie zapalenie trzustki i inne częste przyczyny ARDS.

Konieczne jest kontrolowanie choroby podstawowej i kontrolowanie indukowanej przez nią ogólnoustrojowej niekontrolowanej odpowiedzi zapalnej w celu zapobiegania i leczenia ARDS. W leczeniu ARDS, oprócz aktywnego leczenia choroby podstawowej, głównym trybem leczenia jest technologia wspomagania oddychania, która ma na celu skorygowanie trudnej do leczenia hipoksemii, zapobieganie zapadaniu się pęcherzyków płucnych, zmniejszenie stopnia obrzęku płuc, poprawę wskaźnika utlenowania i zmniejszenie oddechu zmęczenie mięśni. Oprócz powyższych środków leczenia, skuteczna interwencja terapeutyczna powinna być przeprowadzona wcześnie. Zmniejszenie zależności od respiratora jest kluczem do poprawy wskaźnika przeżycia. Farmakoterapia ARDS obejmuje leki przeciwzapalne (takie jak glikokortykosteroidy), terapię antyoksydacyjną N-acetylocysteiny i terapię zastępczą surfaktantem pęcherzyków płucnych.

Komórki macierzyste to rodzaj niezróżnicowanych komórek, które występują w tkankach embrionalnych lub dorosłych i mają potencjał samoodnawiającej się replikacji i wielokierunkowego różnicowania. mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) są najczęściej stosowanymi komórkami macierzystymi w badaniach podstawowych i klinicznych. Według doniesień literaturowych MSC mają zdolność migracji do uszkodzonych tkanek i naprawy uszkodzonych tkanek poprzez swój wielokierunkowy potencjał różnicowania in vivo. Poprzez swój parakrynny mechanizm MSC mogą również poprawiać lokalne mikrośrodowisko, wspomagać i promować regenerację i różnicowanie endogennych komórek macierzystych, pełnić rolę przeciwzapalną i regulować odporność. Ludzka pępowina jest uważana za odpad medyczny, a pobieranie mezenchymalnych komórek macierzystych z ludzkiej pępowiny jest nieinwazyjne, więc uzyskiwanie hUC-MSC nie wiąże się z żadnymi medycznymi problemami etycznymi. Podobnie jak inne MSC pochodzące z tkanek, hUC-MSC mają wyjątkową zdolność do samoodnawiania i potencjał do wielokrotnego różnicowania, taki jak zdolność do różnicowania się w komórki tłuszczowe, kostne, chrzęstne, nerwowe i wątrobowe. Zgłoszono badania kliniczne MSC w leczeniu ARDS. Jednoośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe badanie kliniczne fazy I wykazało bezpieczeństwo dożylnego wstrzyknięcia allogenicznych MSC pochodzących z tkanki tłuszczowej w leczeniu ARDS, a wyniki wykazały, że MSC są bezpieczne i nie powodują nowotworów. W innym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy I wykazano bezpieczeństwo różnych dawek MSC pochodzących ze szpiku kostnego w leczeniu ARDS. Na tej podstawie badanie kliniczne fazy II wykazało, że MSC poprawiają wskaźnik natlenienia pacjentów z ARDS. Opis przypadku wykazał, że 2 pacjentów z ciężkim, opornym na leczenie ARDS wykazało poprawę w zakresie niewydolności oddechowej, zaburzeń hemodynamicznych i niewydolności wielonarządowej po otrzymaniu leczenia MSC, co może być związane z redukcją markerów stanu zapalnego we krwi. Opracowanie leków na komórki macierzyste hUC-MSC ma ważną wartość w zastosowaniu klinicznym. Obecnie wstrzyknięcie ludzkich mezenchymalnych komórek macierzystych pępowiny zakończyło test farmakodynamiczny uszkodzenia płuc, 4-tygodniowe powtarzane podawanie u szczurów przez 8 tygodni, 4-tygodniowe powtarzane podawanie u szczurów przez 8 tygodni, 4-tygodniowe powtarzane podawanie u szczurów przez 8 tygodni u rezusów przez 8 tygodni i 4-tygodniowe powtarzane podawanie u rezusów przez 8 tygodni Tygodniowy test toksyczności regeneracji, transfer i walidacja metody biotestu toksyczności (metoda qPCR), test nowotworzenia in vitro (metoda miękkiego klonowania AGAR), in vivo test onkogenezy na nagich myszach (non-GLP), test hemolizy in vitro (krew królika), badanie dystrybucji tkankowej u szczurów, farmakologiczny test bezpieczeństwa ośrodkowego układu nerwowego u szczurów. Podsumowując, leczenie ludzkich mezenchymalnych komórek macierzystych pępowiny ma szerokie okno bezpieczeństwa, a badania przedkliniczne wykazały, że ten produkt jest bezpieczny i skuteczny; Sponsorzy i badacze uważają, że przeszczep MSC może złagodzić objawy kliniczne ARDS.

W tym badaniu przyjęto głównie projekt badania klinicznego wieloośrodkowego, jednoramiennego, pojedynczego podawania, zwiększania dawki + zwiększania dawki. Schemat zwiększania dawki „3+3” przyjęto w 3 ustalonych grupach dawkowania, od grupy z małą dawką do grupy z dużą dawką, aw każdej grupie dawkowania było 3-6 osobników. Otrzymano odpowiednią dawkę. Po tym, jak wszyscy badani w każdej grupie dawkowania zakończą 2-tygodniowy (14-dniowy) okres obserwacji bezpieczeństwa DLT, do badacza i sponsora będzie należało omówienie, czy przejść do następnej grupy dawkowania w oparciu o odpowiednie dane dotyczące bezpieczeństwa.

Zdarzenia niepożądane (AE): wszystkie niepożądane zdarzenia medyczne, które wystąpiły po przyjęciu badanego leku przez uczestnika badania klinicznego, ale nie można wnioskować o wyraźnym związku przyczynowym z badanym lekiem. Zdarzeniami niepożądanymi mogą być objawy, oznaki, choroby lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych i obejmują one:

1. Pogorszenie istniejącego wcześniej (przed przystąpieniem do badania klinicznego) stanu medycznego/choroby (w tym nasilenie objawów, oznak, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych).
2. Każde nowo występujące zdarzenie niepożądane: każdy nowo występujący niekorzystny stan medyczny (w tym objawy, oznaki i nowo zdiagnozowane choroby).
3. Nieprawidłowe, istotne klinicznie wartości lub wyniki badań laboratoryjnych, które nie są spowodowane współistniejącą chorobą.

Działanie niepożądane (ADR): każda szkodliwa lub niezamierzona reakcja, która może być związana z badanym lekiem podczas badania klinicznego. Istnieje co najmniej jedna uzasadniona możliwość związku przyczynowego między badanym produktem leczniczym a działaniem niepożądanym, to znaczy nie można wykluczyć związku.

Zdarzenia niepożądane są monitorowane przez cały czas trwania badania, a badacz jest odpowiedzialny za rejestrowanie wszystkich zdarzeń niepożądanych zaobserwowanych podczas badania. W badaniu należy odnotować wszelkie niepożądane zdarzenia medyczne, niezależnie od ciężkości i związku przyczynowego z badanym lekiem, od momentu podania pierwszej dawki do końca obserwacji, a badacz powinien odnotować je na odpowiedniej stronie AE w CRF