Seguridad y tolerancia de las células madre mesenquimales del cordón umbilical en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda

El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se refiere a diversos factores patógenos que conducen a una activación excesiva del pulmón o incluso de la respuesta inflamatoria de todo el cuerpo, que se manifiesta por la destrucción del epitelio pulmonar y el endotelio vascular, la disminución del aclaramiento alveolar y la aparición de edema pulmonar no cardiogénico. Según un estudio internacional que involucró a 29144 pacientes, el 10 % de los pacientes en la UCI son pacientes con SDRA, el 23 % de los pacientes con ventilación mecánica padecen SDRA y la tasa de letalidad de los casos de SDRA varía del 35 % al 46 %. En la actualidad, el tratamiento del SDRA incluye el tratamiento de la enfermedad primaria, la ventilación mecánica protectora y la farmacoterapia, como infecciones sistémicas, traumatismos, shock, quemaduras, pancreatitis aguda grave y otras causas comunes del SDRA.

Es necesario controlar la enfermedad primaria y controlar la respuesta inflamatoria sistémica descontrolada inducida por ella para prevenir y tratar el SDRA. En el tratamiento del SDRA, además de tratar activamente la enfermedad primaria, la tecnología de soporte respiratorio es el principal modo de tratamiento, que tiene como objetivo corregir la hipoxemia intratable, prevenir el colapso alveolar, reducir el grado de edema pulmonar, mejorar el índice de oxigenación y reducir la respiración. fatiga muscular. Además de los medios de tratamiento anteriores, la intervención terapéutica farmacológica efectiva debe llevarse a cabo de manera temprana. Reducir la dependencia del ventilador es la clave para mejorar la tasa de supervivencia. La farmacoterapia para el ARDS incluye terapia con medicamentos antiinflamatorios (como glucocorticoides), terapia antioxidante para N-acetilcisteína y terapia de reemplazo de surfactante alveolar.

Las células madre son un tipo de células indiferenciadas que existen en tejidos embrionarios o adultos y tienen el potencial de autorrenovación, replicación y diferenciación multidireccional. Las células madre mesenquimales (MSC) son las células madre más utilizadas en investigación básica y clínica. Según informes de la literatura, las MSC tienen la capacidad de migrar a tejidos dañados y reparar tejidos dañados a través de su potencial de diferenciación multidireccional in vivo. A través de su mecanismo paracrino, las MSC también pueden mejorar el microambiente local, apoyar y promover la regeneración y diferenciación de células madre endógenas, desempeñar un papel antiinflamatorio y regular la inmunidad. El cordón umbilical humano se considera un desecho médico y la recolección de células madre mesenquimales del cordón umbilical humano no es invasiva, por lo que no hay problemas éticos médicos con la obtención de hUC-MSC. Al igual que otras MSC derivadas de tejido, las hUC-MSC tienen una capacidad de autorrenovación única y un potencial de diferenciación múltiple, como la capacidad de diferenciarse en células adiposas, óseas, cartilaginosas, nerviosas y hepáticas. Se han informado ensayos clínicos de MSC en el tratamiento del ARDS. Un ensayo clínico de Fase I, aleatorizado, doble ciego, de un solo centro, informó la seguridad de la inyección intravenosa de MSC alogénicas derivadas de tejido adiposo en el tratamiento del SDRA, y los resultados mostraron que las MSC eran seguras y no tumorigénicas. Otro ensayo clínico de Fase I multicéntrico informó la seguridad de diferentes dosis de MSC derivadas de la médula ósea en el tratamiento del SDRA. Basado en esto, el ensayo clínico de Fase II mostró que las MSC mejoraron el índice de oxigenación de los pacientes con ARDS. Un informe de caso informó que 2 pacientes con SDRA refractario grave mostraron una mejoría en la dificultad respiratoria, la alteración hemodinámica y la insuficiencia orgánica múltiple después de recibir tratamiento con MSC, lo que puede estar relacionado con la reducción de los marcadores inflamatorios en la sangre. El desarrollo de fármacos de células madre de hUC-MSC tiene un importante valor de aplicación clínica. En la actualidad, la inyección de células madre mesenquimales del cordón umbilical humano ha completado la prueba de farmacodinámica de lesión pulmonar, la administración repetida de 4 semanas en ratas durante 8 semanas, la administración repetida de 4 semanas en ratas durante 8 semanas, la administración repetida de 4 semanas en monos rhesus durante 8 semanas, y la administración repetida de 4 semanas en monos rhesus durante 8 semanas Prueba de toxicidad de recuperación de la semana, transferencia y validación del método de bioensayo tóxico (método qPCR), prueba de tumorigénesis in vitro (método de clonación de AGAR suave), in vivo ensayo de tumorigénesis en ratones desnudos (no GLP), ensayo de hemólisis in vitro (sangre de conejo), estudio de distribución tisular en ratas, ensayo de seguridad farmacológica del sistema nervioso central en ratas. En resumen, el tratamiento de las células madre mesenquimales del cordón umbilical humano tiene una amplia ventana de seguridad, y los estudios preclínicos han demostrado que este producto es seguro y eficaz; Los patrocinadores y los investigadores creen que el trasplante de MSC puede mejorar los síntomas clínicos del SDRA.

En este estudio se adoptó principalmente el diseño de ensayo clínico multicéntrico, de un solo brazo, de administración única, de incremento de dosis + extensión de dosis. Se adoptó el diseño de incremento de dosis "3+3" en 3 grupos de dosis preestablecidos, desde el grupo de dosis baja hasta el grupo de dosis alta, y se incluyeron de 3 a 6 sujetos en cada grupo de dosis que reciben la dosis correspondiente. Después de que todos los sujetos en cada grupo de dosis hayan completado el período de observación de seguridad de DLT de 2 semanas (14 días), el investigador y el patrocinador decidirán si continuar con el siguiente grupo de dosis en función de los datos de seguridad relevantes.

Eventos adversos (AE): todos los eventos médicos adversos que ocurren después de que un sujeto de ensayo clínico recibe el medicamento en investigación, pero no se puede inferir una relación causal clara con el medicamento en investigación. Los eventos adversos pueden ser síntomas, signos, enfermedades o anomalías en las pruebas de laboratorio e incluyen lo siguiente:

1. Un agravamiento de la condición médica/enfermedad preexistente (antes de la entrada en el ensayo clínico) (incluido un agravamiento de los síntomas, signos, anomalías de laboratorio).
2. Cualquier evento adverso que ocurra recientemente: cualquier condición médica adversa que ocurra recientemente (incluidos síntomas, signos y enfermedades recién diagnosticadas).
3. Valores anormales de pruebas de laboratorio clínicamente significativas o resultados que no son causados ​​por una enfermedad concomitante.

Reacción adversa (RAM): cualquier reacción nociva o no intencionada que pueda estar asociada con el fármaco en investigación durante un ensayo clínico. Existe al menos una posibilidad razonable de una relación causal entre el medicamento en investigación y la reacción adversa, es decir, no se puede descartar una asociación.

Los eventos adversos se controlan durante todo el ensayo y es responsabilidad del investigador registrar todos los eventos adversos observados durante el ensayo. El ensayo debe registrar cualquier evento médico adverso, independientemente de la gravedad y la relación causal con el fármaco en investigación, desde el momento de la dosificación inicial hasta el final del seguimiento, y el investigador debe registrarlos en la página AE correspondiente en el CRF.