Sécurité et tolérance des cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical chez les patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) désigne divers facteurs pathogènes qui conduisent à une activation excessive du poumon voire de l'ensemble de la réponse inflammatoire du corps, qui se manifeste par la destruction de l'épithélium pulmonaire et de l'endothélium vasculaire, la diminution de la clairance alvéolaire et la survenue d'un œdème pulmonaire non cardiogénique. Selon une étude internationale portant sur 29144 patients, 10% des patients en USI sont des patients atteints de SDRA, 23% des patients sous ventilation mécanique souffrent de SDRA et le taux de létalité du SDRA varie de 35% à 46%. À l'heure actuelle, le traitement du SDRA comprend le traitement primaire de la maladie, la ventilation mécanique protectrice et la pharmacothérapie, comme une infection systémique, un traumatisme, un choc, une brûlure, une pancréatite aiguë sévère et d'autres causes courantes de SDRA.

Il est nécessaire de contrôler la maladie primaire et de contrôler la réponse inflammatoire systémique incontrôlée induite par celle-ci pour prévenir et traiter le SDRA. Dans le traitement du SDRA, en plus de traiter activement la maladie primaire, la technologie d'assistance respiratoire est le principal mode de traitement, qui vise à corriger l'hypoxémie réfractaire, à prévenir le collapsus alvéolaire, à réduire le degré d'œdème pulmonaire, à améliorer l'indice d'oxygénation et à réduire les troubles respiratoires. fatigue musculaire. En plus des moyens de traitement ci-dessus, une intervention thérapeutique médicamenteuse efficace doit être effectuée tôt. La réduction de la dépendance au ventilateur est la clé pour améliorer le taux de survie. La pharmacothérapie du SDRA comprend un traitement anti-inflammatoire (tel que les glucocorticoïdes), un traitement antioxydant pour la N-acétylcystéine et un traitement de remplacement par surfactant alvéolaire.

Les cellules souches sont une sorte de cellules indifférenciées qui existent dans les tissus embryonnaires ou adultes et ont le potentiel de réplication d'auto-renouvellement et de différenciation multidirectionnelle. les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont les cellules souches les plus utilisées en recherche fondamentale et clinique. Selon les rapports de la littérature, les CSM ont la capacité de migrer vers les tissus endommagés et de réparer les tissus endommagés grâce à leur potentiel de différenciation multidirectionnelle in vivo. Par leur mécanisme paracrine, les CSM peuvent également améliorer le microenvironnement local, soutenir et favoriser la régénération et la différenciation des cellules souches endogènes, jouer un rôle anti-inflammatoire et réguler l'immunité. Le cordon ombilical humain est considéré comme un déchet médical et la collecte de cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical humain est non invasive, il n'y a donc aucun problème d'éthique médicale lié à l'obtention de hUC-MSC. Semblables à d'autres MSC dérivés de tissus, les hUC-MSC ont une capacité d'auto-renouvellement unique et un potentiel de multi-différenciation, comme la capacité de se différencier en cellules adipeuses, osseuses, cartilagineuses, nerveuses et hépatiques. Des essais cliniques de CSM dans le traitement du SDRA ont été rapportés. Un essai clinique de phase I monocentrique, randomisé et en double aveugle a rapporté l'innocuité de l'injection intraveineuse de CSM allogéniques dérivées de tissus adipeux dans le traitement du SDRA, et les résultats ont montré que les CSM étaient sûres et non tumorigènes. Un autre essai clinique multicentrique de phase I a rapporté l'innocuité de différentes doses de CSM dérivées de la moelle osseuse dans le traitement du SDRA. Sur cette base, l'essai clinique de phase II a montré que les CSM amélioraient l'indice d'oxygénation des patients atteints de SDRA. Un rapport de cas a rapporté que 2 patients atteints de SDRA réfractaire sévère ont montré une amélioration de la détresse respiratoire, des troubles hémodynamiques et de la défaillance d'organes multiples après avoir reçu un traitement aux CSM, ce qui peut être lié à la réduction des marqueurs inflammatoires dans le sang. Le développement de médicaments à base de cellules souches hUC-MSC a une valeur d'application clinique importante. À l'heure actuelle, l'injection de cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical humain a terminé le test pharmacodynamique des lésions pulmonaires, l'administration répétée de 4 semaines chez le rat pendant 8 semaines, l'administration répétée de 4 semaines chez le rat pendant 8 semaines, l'administration répétée de 4 semaines chez des singes rhésus pendant 8 semaines, et l'administration répétée pendant 4 semaines chez des singes rhésus pendant 8 semaines. test de tumorigenèse chez la souris nue (non BPL), test d'hémolyse in vitro (sang de lapin), étude de distribution tissulaire chez le rat, test pharmacologique de sécurité du système nerveux central chez le rat. En résumé, le traitement des cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical humain a une large fenêtre de sécurité, et des études précliniques ont montré que ce produit est sûr et efficace ; Les promoteurs et les chercheurs pensent que la transplantation de MSC peut améliorer les symptômes cliniques du SDRA.

La conception de l'essai clinique multicentrique, à un seul bras, à administration unique, à augmentation de dose + extension de dose a été principalement adoptée dans cette étude. La conception d'incrément de dose "3 + 3" a été adoptée dans 3 groupes de dose prédéfinis, du groupe à faible dose au groupe à forte dose, et 3 à 6 sujets ont été inclus dans chaque groupe de dose. Recevez une dose correspondante. Une fois que tous les sujets de chaque groupe de dose ont terminé la période d'observation de l'innocuité du DLT de 2 semaines (14 jours), il appartiendra à l'investigateur et au promoteur de discuter de l'opportunité de passer au groupe de dose suivant sur la base des données de sécurité pertinentes.

Événements indésirables (EI) : Tous les événements médicaux indésirables qui se produisent après qu'un sujet d'essai clinique a reçu le médicament expérimental, mais une relation causale claire avec le médicament expérimental ne peut être déduite. Les événements indésirables peuvent être des symptômes, des signes, des maladies ou des anomalies dans les tests de laboratoire et comprennent les éléments suivants :

1. Une aggravation de la condition médicale / maladie préexistante (avant l'entrée dans l'essai clinique) (y compris une aggravation des symptômes, des signes, des anomalies de laboratoire).
2. Tout nouvel événement indésirable : Toute nouvelle condition médicale indésirable (y compris les symptômes, les signes et les maladies nouvellement diagnostiquées).
3. Valeurs ou résultats de tests de laboratoire cliniquement significatifs anormaux qui ne sont pas causés par une maladie concomitante.

Effet indésirable (EIM) : Toute réaction nocive ou involontaire pouvant être associée au médicament expérimental au cours d'un essai clinique. Il existe au moins une possibilité raisonnable d'un lien de causalité entre le produit médicamenteux expérimental et l'effet indésirable, c'est-à-dire qu'une association ne peut être exclue.

Les événements indésirables sont surveillés tout au long de l'essai et il est de la responsabilité de l'investigateur d'enregistrer tous les effets indésirables observés au cours de l'essai. L'essai doit enregistrer tous les événements médicaux indésirables, quelle que soit leur gravité et leur lien de causalité avec le médicament expérimental, depuis le moment de l'administration initiale jusqu'à la fin du suivi, et l'investigateur doit les enregistrer sur la page d'EI appropriée dans le CRF