Bezpečnost a tolerance mezenchymálních kmenových buněk z pupečníku u pacientů se syndromem akutní respirační tísně

Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) označuje různé patogenní faktory, které vedou k nadměrné aktivaci plicní nebo dokonce i celé tělové zánětlivé odpovědi, která se projevuje destrukcí plicního epitelu a cévního endotelu, snížením alveolární clearance a výskyt nekardiogenního plicního edému. Podle mezinárodní studie zahrnující 29 144 pacientů je 10 % pacientů na JIP pacientů s ARDS, 23 % pacientů s mechanickou ventilací trpí ARDS a úmrtnost na ARDS se pohybuje od 35 % do 46 %. V současnosti léčba ARDS zahrnuje primární léčbu onemocnění, ochrannou mechanickou ventilaci a medikamentózní terapii, jako je systémová infekce, trauma, šok, popálenina, akutní těžká pankreatitida a další běžné příčiny ARDS.

K prevenci a léčbě ARDS je nezbytné kontrolovat primární onemocnění a kontrolovat systémovou nekontrolovanou zánětlivou reakci jím indukovanou. Při léčbě ARDS je kromě aktivní léčby primárního onemocnění hlavním léčebným režimem technologie podpory dýchání, jejímž cílem je napravit neřešitelnou hypoxémii, zabránit alveolárnímu kolapsu, snížit stupeň plicního edému, zlepšit index oxygenace a snížit respirační svalová únava. Kromě výše uvedených léčebných prostředků by měla být včas provedena účinná medikamentózní terapeutická intervence. Snížení závislosti na ventilátoru je klíčem ke zlepšení míry přežití. Farmakoterapie ARDS zahrnuje protizánětlivou medikamentózní terapii (jako jsou glukokortikoidy), antioxidační terapii N-acetylcysteinem a alveolární substituční terapii surfaktanty.

Kmenové buňky jsou druhem nediferencovaných buněk, které existují v embryonálních nebo dospělých tkáních a mají potenciál sebeobnovovací replikace a vícesměrné diferenciace. mezenchymální kmenové buňky (MSC) jsou nejpoužívanější kmenové buňky v základním a klinickém výzkumu. Podle literárních zpráv mají MSC schopnost migrovat do poškozených tkání a opravovat poškozené tkáně prostřednictvím svého vícesměrného diferenciačního potenciálu in vivo. Prostřednictvím svého parakrinního mechanismu mohou MSC také zlepšovat místní mikroprostředí, podporovat a podporovat regeneraci a diferenciaci endogenních kmenových buněk, hrát protizánětlivou roli a regulovat imunitu. Lidská pupeční šňůra je považována za lékařský odpad a odběr mezenchymálních kmenových buněk z lidské pupeční šňůry je neinvazivní, takže při získávání hUC-MSC nejsou žádné lékařské etické problémy. Podobně jako jiné MSC pocházející z tkání mají hUC-MSC jedinečnou schopnost sebeobnovy a multidiferenciační potenciál, jako je schopnost diferencovat se na tukové, kostní, chrupavkové, nervové a jaterní buňky. Byly hlášeny klinické studie MSC při léčbě ARDS. Jednocentrová, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze I uvedla bezpečnost intravenózní injekce alogenních MSC odvozených z tukové tkáně při léčbě ARDS a výsledky ukázaly, že MSC byly bezpečné a nenádorové. Další multicentrická klinická studie fáze I uvedla bezpečnost různých dávek MSC pocházejících z kostní dřeně při léčbě ARDS. Na základě toho klinická studie fáze II a ukázala, že MSC zlepšily index oxygenace pacientů s ARDS. Kazuistika uvádí, že 2 pacienti s těžkou refrakterní ARDS vykazovali po léčbě MSC zlepšení respirační tísně, hemodynamických poruch a selhání více orgánů, což může souviset se snížením zánětlivých markerů v krvi. Vývoj léčiv z kmenových buněk hUC-MSC má důležitou klinickou aplikační hodnotu. V současné době injekce mezenchymálních kmenových buněk z lidské pupeční šňůry dokončila farmakodynamický test poškození plic, 4týdenní opakované podávání u potkanů ​​po dobu 8 týdnů, 4týdenní opakované podávání u potkanů ​​po dobu 8 týdnů, 4týdenní opakované podávání u opic rhesus po dobu 8 týdnů a 4týdenní opakované podávání u opic rhesus po dobu 8 týdnů Týdenní test toxicity na zotavení, přenos a validace metody toxického biologického testu (metoda qPCR), test tumorigeneze in vitro (metoda měkkého klonování AGAR), in vivo test tumorigeneze u nahých myší (non-GLP), test hemolýzy in vitro (králičí krev), studie distribuce ve tkáních u potkanů, farmakologický test bezpečnosti centrálního nervového systému u potkanů. Stručně řečeno, léčba lidských mezenchymálních kmenových buněk z pupečníku má široké bezpečnostní okno a preklinické studie prokázaly, že tento produkt je bezpečný a účinný; Sponzoři a výzkumníci se domnívají, že transplantace MSC může zlepšit klinické příznaky ARDS.

V této studii byl převážně převzat návrh klinické studie s multicentrickým, jednoramenným, jednorázovým podáním, zvýšením dávky + prodloužením dávky. Návrh přírůstku dávky "3+3" byl přijat ve 3 předem nastavených dávkových skupinách, od skupiny s nízkou dávkou po skupinu s vysokou dávkou, a 3-6 subjektů bylo zahrnuto v každé dávkové skupině, která dostala odpovídající dávku. Poté, co všechny subjekty v každé dávkové skupině dokončí 2týdenní (14denní) období pozorování bezpečnosti DLT, bude na zkoušejícím a sponzorovi, aby prodiskutovali, zda na základě relevantních údajů o bezpečnosti přistoupí k další dávkové skupině.

Nežádoucí příhody (AE): Všechny nepříznivé lékařské příhody, které se vyskytnou poté, co subjekt klinického hodnocení dostane zkoušený lék, ale nelze odvodit jasnou příčinnou souvislost s hodnoceným lékem. Nežádoucí účinky mohou být příznaky, příznaky, onemocnění nebo abnormality v laboratorních testech a zahrnují následující:

1. Zhoršení již existujícího (před vstupem do klinické studie) zdravotního stavu/nemoci (včetně zhoršení symptomů, známek, laboratorních abnormalit).
2. Jakákoli nově se vyskytující nežádoucí příhoda: Jakýkoli nově se vyskytující nepříznivý zdravotní stav (včetně příznaků, známek a nově diagnostikovaných onemocnění).
3. Abnormální klinicky významné hodnoty laboratorních testů nebo výsledky, které nejsou způsobeny souběžným onemocněním.

Nežádoucí reakce (ADR): Jakákoli škodlivá nebo nezamýšlená reakce, která může být spojena s hodnoceným lékem během klinického hodnocení. Existuje alespoň jedna rozumná možnost kauzálního vztahu mezi hodnoceným léčivým přípravkem a nežádoucím účinkem, to znamená, že souvislost nelze vyloučit.

Nežádoucí účinky jsou monitorovány v průběhu studie a je odpovědností zkoušejícího zaznamenat všechny jevy pozorované během studie. Studie by měla zaznamenat jakékoli nežádoucí lékařské příhody, bez ohledu na závažnost a příčinnou souvislost s hodnoceným lékem, od okamžiku počáteční dávky až do konce následného sledování a zkoušející by je měl zaznamenat na příslušnou stránku AE v CRF