Sicherheit und Verträglichkeit mesenchymaler Nabelschnurstammzellen bei Patienten mit akutem Atemnotsyndrom

Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) bezieht sich auf verschiedene pathogene Faktoren, die zu einer übermäßigen Aktivierung der Lunge oder sogar der Entzündungsreaktion des gesamten Körpers führen, die sich in der Zerstörung des Lungenepithels und des Gefäßendothels, der Abnahme der alveolären Clearance usw. äußert Auftreten eines nicht kardiogenen Lungenödems. Laut einer internationalen Studie mit 29.144 Patienten sind 10 % der Patienten auf der Intensivstation ARDS-Patienten, 23 % der Patienten mit mechanischer Beatmung leiden an ARDS und die Letalitätsrate bei ARDS liegt zwischen 35 % und 46 %. Gegenwärtig umfasst die Behandlung von ARDS die Behandlung primärer Krankheiten, schützende mechanische Beatmung und medikamentöse Therapie, beispielsweise bei systemischen Infektionen, Traumata, Schock, Verbrennungen, akuter schwerer Pankreatitis und anderen häufigen Ursachen von ARDS.

Zur Vorbeugung und Behandlung von ARDS ist es notwendig, die Grunderkrankung zu kontrollieren und die dadurch induzierte systemische unkontrollierte Entzündungsreaktion zu kontrollieren. Bei der Behandlung von ARDS ist neben der aktiven Behandlung der Grunderkrankung die Atemunterstützungstechnologie der Hauptbehandlungsmodus, der darauf abzielt, hartnäckige Hypoxämie zu korrigieren, einen Alveolarkollaps zu verhindern, den Grad des Lungenödems zu reduzieren, den Oxygenierungsindex zu verbessern und die Atemwege zu reduzieren Muskelkater. Zusätzlich zu den oben genannten Behandlungsmaßnahmen sollte frühzeitig eine wirksame medikamentöse Therapie erfolgen. Die Verringerung der Abhängigkeit von Beatmungsgeräten ist der Schlüssel zur Verbesserung der Überlebensrate. Die Pharmakotherapie bei ARDS umfasst eine entzündungshemmende Arzneimitteltherapie (z. B. Glukokortikoide), eine antioxidative Therapie gegen N-Acetylcystein und eine alveoläre Tensidersatztherapie.

Stammzellen sind eine Art undifferenzierter Zellen, die in embryonalen oder erwachsenen Geweben vorkommen und das Potenzial zur sich selbst erneuernden Replikation und multidirektionalen Differenzierung haben. Mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind die am häufigsten verwendeten Stammzellen in der Grundlagen- und klinischen Forschung. Literaturberichten zufolge haben MSCs die Fähigkeit, durch ihr multidirektionales Differenzierungspotential in vivo in beschädigte Gewebe einzuwandern und beschädigte Gewebe zu reparieren. Durch ihren parakrinen Mechanismus können MSCs auch die lokale Mikroumgebung verbessern, die Regeneration und Differenzierung endogener Stammzellen unterstützen und fördern, eine entzündungshemmende Rolle spielen und die Immunität regulieren. Menschliche Nabelschnur gilt als medizinischer Abfall und die Sammlung menschlicher mesenchymaler Nabelschnurstammzellen ist nichtinvasiv, sodass bei der Gewinnung von hUC-MSCs keine medizinethischen Probleme bestehen. Ähnlich wie andere aus Gewebe gewonnene MSCs verfügen hUC-MSCs über eine einzigartige Fähigkeit zur Selbsterneuerung und ein Potenzial zur Mehrfachdifferenzierung, beispielsweise die Fähigkeit, sich in Fett-, Knochen-, Knorpel-, Nerven- und Leberzellen zu differenzieren. Es wurde über klinische Studien mit MSCs zur Behandlung von ARDS berichtet. Eine monozentrische, randomisierte, doppelblinde klinische Phase-I-Studie berichtete über die Sicherheit der intravenösen Injektion allogener, aus dem Fettgewebe stammender MSCs bei der Behandlung von ARDS, und die Ergebnisse zeigten, dass MSCs sicher und nicht tumorerzeugend waren. Eine weitere multizentrische klinische Phase-I-Studie berichtete über die Sicherheit verschiedener Dosen von aus Knochenmark gewonnenen MSCs bei der Behandlung von ARDS. Auf dieser Grundlage zeigte die klinische Phase-II-Studie, dass MSCs den Oxygenierungsindex von ARDS-Patienten verbesserten. In einem Fallbericht wurde berichtet, dass bei zwei Patienten mit schwerem refraktärem ARDS nach der Behandlung mit MSCs eine Verbesserung der Atemnot, der hämodynamischen Störung und des Versagens mehrerer Organe auftrat, was möglicherweise mit der Verringerung der Entzündungsmarker im Blut zusammenhängt. Die Entwicklung von hUC-MSCs-Stammzellmedikamenten hat einen wichtigen klinischen Anwendungswert. Gegenwärtig hat die Injektion mesenchymaler Stammzellen aus der menschlichen Nabelschnur den pharmakodynamischen Test auf Lungenschäden, die 4-wöchige wiederholte Verabreichung bei Ratten für 8 Wochen, die 4-wöchige wiederholte Verabreichung bei Ratten für 8 Wochen und die 4-wöchige wiederholte Verabreichung abgeschlossen bei Rhesusaffen über 8 Wochen und die 4-wöchige wiederholte Verabreichung an Rhesusaffen über 8 Wochen. Test der wöchentlichen Erholungstoxizität, Übertragung und Validierung der toxischen Bioassay-Methode (qPCR-Methode), In-vitro-Tumorentstehungstest (Soft-AGAR-Klonierungsmethode), in vivo Tumorentstehungstest bei Nacktmäusen (nicht GLP), In-vitro-Hämolysetest (Kaninchenblut), Gewebeverteilungsstudie bei Ratten, pharmakologischer Sicherheitstest des Zentralnervensystems bei Ratten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Behandlung menschlicher mesenchymaler Stammzellen aus der Nabelschnur ein großes Sicherheitsfenster aufweist und präklinische Studien gezeigt haben, dass dieses Produkt sicher und wirksam ist; Die Sponsoren und Forscher glauben, dass eine MSC-Transplantation die klinischen Symptome von ARDS verbessern kann.

In dieser Studie wurde hauptsächlich das Design der klinischen Studie übernommen: multizentrisch, einarmig, Einzelverabreichung, Dosiserhöhung + Dosisverlängerung. Das „3+3“-Dosiserhöhungsdesign wurde in drei voreingestellten Dosisgruppen übernommen, von der Gruppe mit niedriger Dosis bis zur Gruppe mit hoher Dosis, und in jeder Dosisgruppe erhielten 3–6 Probanden eine entsprechende Dosis. Nachdem alle Probanden in jeder Dosisgruppe den zweiwöchigen (14-tägigen) DLT-Sicherheitsbeobachtungszeitraum abgeschlossen haben, liegt es am Prüfer und Sponsor, auf der Grundlage relevanter Sicherheitsdaten zu besprechen, ob mit der nächsten Dosisgruppe fortgefahren werden soll.

Unerwünschte Ereignisse (UE): Alle unerwünschten medizinischen Ereignisse, die auftreten, nachdem ein Teilnehmer einer klinischen Studie das Prüfpräparat erhalten hat, für die jedoch kein eindeutiger kausaler Zusammenhang mit dem Prüfpräparat abgeleitet werden kann. Unerwünschte Ereignisse können Symptome, Anzeichen, Krankheiten oder Anomalien bei Labortests sein und Folgendes umfassen:

1. Eine Verschlimmerung des bereits (vor Beginn der klinischen Studie) bestehenden Gesundheitszustands/der Erkrankung (einschließlich einer Verschlimmerung von Symptomen, Anzeichen und Laboranomalien).
2. Jedes neu auftretende unerwünschte Ereignis: Jeder neu auftretende unerwünschte medizinische Zustand (einschließlich Symptome, Anzeichen und neu diagnostizierte Krankheiten).
3. Abnormale klinisch signifikante Labortestwerte oder Ergebnisse, die nicht durch eine Begleiterkrankung verursacht werden.

Nebenwirkung (UAW): Jede schädliche oder unbeabsichtigte Reaktion, die während einer klinischen Studie mit dem Prüfpräparat in Verbindung gebracht werden kann. Es besteht zumindest eine begründete Möglichkeit eines kausalen Zusammenhangs zwischen dem Prüfpräparat und der Nebenwirkung, d. h. ein Zusammenhang kann nicht ausgeschlossen werden.

Unerwünschte Ereignisse werden während der gesamten Studie überwacht und es liegt in der Verantwortung des Prüfers, alle während der Studie beobachteten Nebenwirkungen aufzuzeichnen. In der Studie sollten alle unerwünschten medizinischen Ereignisse unabhängig von der Schwere und dem kausalen Zusammenhang mit dem Prüfpräparat vom Zeitpunkt der ersten Dosierung bis zum Ende der Nachbeobachtung erfasst werden, und der Prüfer sollte sie auf der entsprechenden UE-Seite im CRF erfassen