腎移植における脱感作のためのCAR-T細胞療法

包含基準:

1. 血液透析を必要とする腎不全の18～65歳の男性または女性患者。
2. UNOSは腎臓移植のために少なくとも1年間リストに掲載されています。

3. 患者は次の 2 つの基準のいずれかを満たさなければなりません。

   1. プロトコール固有のcPRA ≥99.5%で、適切な生体ドナーが存在せず、腎臓ペアドナープログラムの対象外で、血液型がO型またはB型で、利用可能な死亡ドナーとの仮想交差一致が陽性であると予測される
   2. プロトコル固有の cPRA ≥99.9% プロトコル固有の cPRA は、Web ベースの OPTN cPRA 計算ツール (https: //optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation-calculators/cpra-calculator/); MFI ≥3000 の HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DRB3/4/5、および -DQB1 Luminex 単一抗原ビーズ (SAB) を考慮。スクリーニング後 6 か月以内に保存された 1 つのサンプルが必要です。
4. センター固有の掲載ポリシーに基づき、UNet 待機リストの cPRA が 99.5% 以上であること（候補者は、cPRA が 100% の患者と同等の追加優先腎臓の資格が必要です）
5. 研究のあらゆる側面に参加することを理解し、書面によるインフォームドコンセントを与えることができる。
6. 最後の T 細胞注入後少なくとも 28 日間、自宅研究場所から 2 時間以内に滞在する意思がある
7. 生殖能力のある被験者は、CAR T 細胞注入後少なくとも 1 年間は避妊を行うことに同意しなければなりません (セクション 5.6 を参照)。
8. 禁忌がない場合、ワクチン接種は移植治験中の患者向けの DAIT ガイダンスに従って最新のものでなければならず、TdAP が含まれている必要があります。
9. EBVキャプシドIgG陽性
10. 登録前 3 か月以内に潜在性結核感染症の検査が陰性であること。 検査はPPDまたはインターフェロンガンマ放出アッセイ（すなわち、 クアンティフェロン-TB、T-スポット.TB）。 潜在性結核感染症の検査で陽性反応が出た患者は、LTBI に対する適切な治療を完了する必要があります。 被験者は、登録前 3 か月以内に LTBI 検査が陰性である場合、または移植前に LTBI 治療を適切に完了している場合にのみ適格とみなされます。 潜在性結核感染症の治療計画は、CDC によって承認されたものである必要があります。
11. ヘモグロビン >9g/dL
12. ANC ≧ 1,800/μL
13. 絶対リンパ球数 1000/μL または CD3 T 細胞数 900/μL
14. 血小板数 ≥150,000/μL

除外基準:

1. 血液透析の主なアクセスとしてカテーテルを留置されている被験者
2. 過去の実質臓器（腎臓を除く）または骨髄移植
3. BMI >30 kg/m2
4. 再発性尿路感染症の病歴があり、尿量が100cc/日を超える、または尿量が少ない被験者（6か月に2回または1年に3回、研究の定義を参照）
5. 除外#4に記載されている多発性嚢胞腎、腎結石を伴う閉塞性尿路障害などの構造的疾患を有する被験者、または尿路感染症のリスクが高い被験者。 構造的腎疾患を有する無尿患者は除外されない
6. 既知の活動性の現在または侵襲性真菌感染症または非結核性マイコバクテリア感染症の病歴。 -入院を必要とする感染症、スクリーニング後4週間以内のIV抗生物質または2週間以内の経口抗生物質
7. 治療に関係なく、HIV、慢性HBV、または慢性HCVの病歴
8. CMV 血清学陰性
9. PCRによる検出可能なウイルス量HBV、HCV、CMV、EBV、BKまたはSARS-CoV2
10. 登録前6か月以内のB細胞除去療法またはモノクローナル抗体療法
11. -研究登録の90日前からコルチコステロイド、静脈内免疫グロブリン、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸、またはアザチオプリンを含む継続的な免疫抑制を受けている
12. -結合組織病、ぶどう膜炎、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、多発性硬化症などの活動性自己免疫疾患、または長期の免疫抑制療法を必要とする重度の（研究者が判断した）自己免疫疾患の病歴がある（腎限定自己免疫疾患を除く）全身症状（例： IgA腎症)
13. 継続的な抗凝固療法または抗血小板療法を必要とする慢性疾患
14. 異常な肝プロファイル（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]、アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]、またはスクリーニング時の正常上限の3倍を超える総ビリルビンを含む）を含む肝硬変または重度の肝疾患の病歴（高ビリルビン血症がギルバート症候群に起因すると考えられる患者を除く）
15. 鎌状赤血球症または全身性アミロイドーシスの病歴
16. 移植のための心臓クリアランスが6か月以上、および/または以下のいずれか：NYHAクラスIIIまたはIV心不全、不安定狭心症、左心室駆出率<40％、最近（6か月以内）の心筋梗塞または植込み型除細動器の病歴/除細動器および/または両心室ペーシング。
17. 中等度から重度の肺機能異常。室内空気またはFEV1、TLC、またはDLCO（ヘモグロビン補正後）での安静時酸素飽和度が92％未満と定義され、予測値の50％未満
18. 計画された白血球除去療法から30日以内に生ワクチンを受けた患者
19. -スクリーニング後4週間（または治験薬の5半減期のどちらか長い方）以内の治験薬による治療
20. -妊娠中、現在授乳中、または研究の初回または移植後のフォローアップ中に妊娠を計画している。
21. 過去または現在の社会的または医学的問題。または、上記にリストされていない身体検査または臨床検査の所見。治験責任医師の意見では、治験への参加によりさらなるリスクが生じる可能性があり、治験の要件を遵守する参加者の能力を妨げる可能性があり、または品質や解釈に影響を与える可能性があります。研究から得られたデータのうち

リンパ除去化学療法の適応:

リンパ球除去を開始する前に、研究参加資格を再評価する必要があります。 さらに、対象者は、最初に予定されているリンパ除去化学療法の7日以内に、SARS-CoV-2およびインフルエンザの鼻または鼻咽頭ぬぐい液による呼吸器ウイルス検査（施設の実施に従って）を受けなければならない。

1. 被験者がインフルエンザ陽性の場合は、添付文書に従ってタミフル®または同等品を投与する必要があります。 被験者は治療を完了しなければならず、リンパ球除去化学療法およびCAR T細胞を受ける前に、治療医師の判断で症状が改善し、解消またはほぼ解消されている必要があります。 リンパ球除去化学療法およびCAR T細胞注入を開始する前に、インフルエンザ検査を再度行う必要はありません。
2. 対象者が SARS-CoV-2 の検査で陽性となった場合、対象者は施設内の慣行に従って管理されます。 対象は、施設および/または CDC のガイダンスに従って隔離の要件をクリアすると、リンパ球除去化学療法および CAR T 細胞注入を開始する資格が得られます。
3. 検査で別の呼吸器ウイルスの陽性反応が出た場合（例：インフルエンザまたはSARS-CoV-2の検査中の多重呼吸器病原体パネルの一部として）、リンパ球枯渇化学療法とCAR T細胞注入は少なくとも7日間延期されます。ウイルス感染の臨床症状が発現しないことを確認します。 臨床症状が発現した場合、リンパ球除去化学療法とCAR T細胞注入は、これらの症状が解消するまで延期されます。

CAR T 細胞注入の資格:

以下の基準は、リンパ球除去化学療法後、CAR T 細胞の投与前に研究者によって評価されます。 これらの基準を満たさない対象には、基準が満たされるまでCAR T細胞注入が延期される場合があります。 リンパ球除去化学療法を受けているが、リンパ球除去化学療法の初日からCAR T細胞注入が4週間以上遅れた対象は、CAR T細胞注入前にリンパ球除去化学療法の2サイクル目を受けることになる。 フルダラビンを投与されている被験者の場合、シクロホスファミドの 2 サイクル目を投与できますが、フルダラビンを繰り返すことはありません。

1. 被験者は、治療する研究者の意見においてCAR T細胞注入を続行することが安全でないと判断するような、パフォーマンスステータスまたは全体的な臨床状態の悪化、または新たな臨床検査異常を発症してはなりません。 以下は、CAR T 細胞注入の遅延を正当化する特定の条件です。

   1. 末梢酸素飽和度を 95% 以上に維持するための酸素補給の必要性。
   2. 胸部X線検査で臨床的に重大なX線異常の存在。 胸部 X 線検査は、示唆的な症状や検査所見がない場合、X 線写真上の異常を評価する必要はありません。
   3. 医学的管理では制御できない新たな不整脈。 示唆的な症状や検査所見がない場合、不整脈を評価するために心電図は必要ありません。
   4. 昇圧剤のサポートが必要な低血圧。
   5. 活動性感染: 過去 48 時間以内の新たな細菌、真菌、またはウイルス感染を示す診断検査結果。
2. 被験者は注入前療法に関する制限を遵守していなければなりません。