CAR-T cellterapi för desensibilisering vid njurtransplantation

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern 18-65 år med njursvikt som kräver hemodialys.
2. UNOS listad för njurtransplantation i minst 1 år.

3. Patienter måste uppfylla ett av följande två kriterier:

   1. Protokollspecifik cPRA ≥99,5 % OCH ingen lämplig levande donator, olämplig för njurparade donationsprogram, har blodgrupp typ O eller B och förutsäger en positiv virtuell korsmatchning med en tillgänglig avliden donator
   2. Protokollspecifik cPRA ≥99,9 % Protokollspecifik cPRA måste avrundas från tre signifikanta siffror uppmätta ≤90 dagar från tidpunkten för registreringen (dvs. cPRA på 0,994500 eller 0,998500 skulle vara berättigad) med den webbaserade kalkylatorTN (https:cPRA) //optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation-calculators/cpra-calculator/); redogörelse för HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DRB3/4/5 och -DQB1 Luminex Single Antigen Beads (SAB) med MFI ≥3000; 1 arkiverat prov inom 6 månader efter screening krävs.
4. Baserat på centerspecifika listningspolicyer, en cPRA i UNet Waitlist som är ≥99,5 % (kandidaten måste vara berättigad till ytterligare prioritet för njurar motsvarande individer med 100 % cPRA)
5. Kunna förstå och ge skriftligt informerat samtycke till att delta i alla aspekter av studien.
6. Villig att stanna inom 2 timmar från hemstudieplatsen i minst 28 dagar efter den sista T-cellsinfusionen
7. Försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda preventivmedel (se avsnitt 5.6) i minst ett år efter CAR T-cellinfusion
8. I avsaknad av kontraindikationer måste vaccinationer vara uppdaterade enligt DAIT Guidance for Patients in Transplant Trials och inkludera TdAP
9. Positivt för EBV-kapsid IgG
10. Negativ testning för latent TB-infektion inom 3 månader före inskrivning. Testning bör utföras med antingen en PPD- eller interferon-gamma-frisättningsanalys (dvs. QuantiFERON-TB, T-SPOT.TB). Patienter med ett positivt test för latent TB-infektion måste genomföra lämplig behandling för LTBI. En försöksperson anses endast kvalificerad om de har ett negativt test för LTBI inom 3 månader före inskrivningen ELLER om de har genomfört LTBI-behandlingen på lämpligt sätt före transplantationen. Behandlingsregimer för latent tuberkulosinfektion bör vara bland dem som godkänns av CDC
11. Hemoglobin >9g/dL
12. ANC ≥ 1 800/μL
13. Absolut antal lymfocyter 1000/μL eller CD3 T-cellantal 900/μL
14. Trombocytantal ≥150 000/μL

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner med innestående katetrar som primär tillgång för hemodialys
2. Tidigare fast organ (förutom njure) eller benmärgstransplantation
3. BMI >30 kg/m2
4. Försökspersoner som har konserverad eller oligurisk urinproduktion > 100 cc/dag med historia av återkommande UTI (2 på 6 månader eller 3 på 1 år, se studiedefinitioner)
5. Patienter som beskrivs i undantag #4 med strukturell sjukdom såsom polycystisk njursjukdom, obstruktiv uropati med nefrolitiasis eller de som på annat sätt löper högre risk för urinvägsinfektioner. Anuriska patienter med strukturell njursjukdom är inte uteslutna
6. Känd aktiv ström eller historia av invasiv svampinfektion, eller icke-tuberkulös mykobakteriell infektion. Varje infektion som kräver sjukhusvistelse och IV-antibiotika inom 4 veckor efter screening eller PO-antibiotika inom 2 veckor
7. Historik med HIV, kronisk HBV eller kronisk HCV, oavsett behandling
8. Negativ CMV-serologi
9. Detekterbar virusmängd HBV, HCV, CMV, EBV, BK eller SARS-CoV2 genom PCR
10. Eventuell B-cellsutarmande eller monoklonal antikroppsterapi inom 6 månader före inskrivning
11. Får pågående immunsuppression inklusive kortikosteroider, intravenöst immunglobulin, cyklofosfamid, takrolimus, mykofenolsyra eller azatioprin från 90 dagar före studiestart
12. Aktiv autoimmun sjukdom, inklusive bindvävssjukdom, uveit, sarkoidos, inflammatorisk tarmsjukdom eller multipel skleros, eller har en historia av allvarlig (enligt utredaren bedömd) autoimmun sjukdom som kräver långvarig immunsuppressiv terapi, förutom njurbegränsade autoimmuna tillstånd utan risk för systemiska manifestationer (t.ex. IgA nefropati)
13. Varje kronisk sjukdom som kräver oavbruten antikoagulations- eller trombocytbehandling
14. Historik av skrumplever eller allvarlig leversjukdom, inklusive onormal leverprofil (aspartataminotransferas [AST], alaninaminotransferaser [ALT] eller total bilirubin > 3 gånger övre normalgräns vid screening (förutom för patienter hos vilka hyperbilirubinemi tillskrivs Gilberts syndrom)
15. Historik av sicklecellssjukdom eller systemisk amyloidos
16. Hjärtclearance för transplantation > 6 månader gammal och/eller något av följande: NYHA klass III eller IV hjärtsvikt, instabil angina, vänsterkammar ejektionsfraktion < 40 %, en historia av nyligen (inom 6 månader) hjärtinfarkt eller implanterbar kardioverter/ defibrillatorer och/eller biventrikulär stimulering.
17. Måttlig svår lungfunktionsavvikelse, definierad som syremättnad i vila <92 % på rumsluft eller FEV1, TLC eller DLCO (efter korrigering för hemoglobin) <50 % av förutsagda värden
18. Patienter som har fått något levande vaccin inom 30 dagar efter planerad leukaferes
19. Behandling med valfritt prövningsmedel inom 4 veckor (eller 5 halveringstider av prövningsläkemedlet, beroende på vilken som är längre) efter screening
20. Gravid, ammar för närvarande eller planerar att bli gravid under den primära eller posttransplanterade uppföljningen av studien.
21. Tidigare eller nuvarande sociala eller medicinska problem; eller fynd från fysisk undersökning eller laboratorietester som inte är listade ovan, som enligt utredarens uppfattning kan utgöra ytterligare risker från deltagande i studien, kan störa deltagarens förmåga att uppfylla studiekraven eller som kan påverka kvaliteten eller tolkningen av de data som erhållits från studien

Lymfodpletande kemoterapi Behörighet:

Behörighet till studiebehörighet måste omvärderas innan lymfodpletion påbörjas. Dessutom måste försökspersoner genomgå respiratoriska virustest på nasala eller nasofaryngeala pinnprover (enligt institutionell praxis) för SARS-CoV-2 och influensa inom 7 dagar före den första planerade lymfodpletionskemoterapin.

1. Om patienten är positiv för influensa ska Tamiflu® eller motsvarande administreras per bipacksedel. Patienten måste fullfölja behandlingen och symtomen måste förbättras och antingen försvinna eller nästan försvinna enligt den behandlande utredarens bedömning innan han får lymfodpletterande kemoterapi och CAR T-celler. Upprepad influensatestning krävs inte innan lymfodpletande kemoterapi och CAR T-cellsinfusion påbörjas.
2. Om försökspersonen testar positivt för SARS-CoV-2 kommer ämnet att hanteras per institutionell praktik. Försökspersonen kommer att vara berättigad att initiera lymfodpletterande kemoterapi och CAR T-cellinfusion efter att ha klarat sig från kravet på isolering enligt institutionell och/eller CDC-vägledning.
3. Om testningen är positiv för ett annat luftvägsvirus (t.ex. som en del av en multiplex respiratorisk patogenpanel under testning för influensa eller SARS-CoV-2), kommer lymfodpletterande kemoterapi och CAR T-cellinfusion att försenas i minst 7 dagar för att vara säker på att kliniska symptom på en virusinfektion inte utvecklas. Om kliniska symtom utvecklas kommer lymfodpletterande kemoterapi och CAR T-cellinfusion att fördröjas tills dessa symtom har försvunnit.

CAR T Cell Infusion Behörighet:

Kriterierna nedan kommer att bedömas av utredaren efter lymfodpletterande kemoterapi och före administrering av CAR T-celler. Försökspersoner som inte uppfyller dessa kriterier kan få CAR T-cellsinfusion försenad tills kriterierna är uppfyllda. Försökspersoner som får lymfodpletande kemoterapi men hos vilka CAR T-cellsinfusion är försenad med >4 veckor efter den första dagen av lymfodpletande kemoterapi kommer att få en andra cykel med lymfodpletande kemoterapi före CAR T-cellsinfusion. För patienter som får fludarabin kan en andra cykel av cyklofosfamid administreras, men fludarabin kommer inte att upprepas.

1. Försökspersonerna får inte ha utvecklat försämring av prestationsstatus eller övergripande kliniskt tillstånd eller nya laboratorieavvikelser som enligt den behandlande utredaren skulle göra det osäkert att fortsätta med CAR T-cellsinfusion. Följande är specifika tillstånd som motiverar fördröjning av CAR T-cellsinfusion:

   1. Krav på extra syre för att upprätthålla perifer syremättnad ≥95 %.
   2. Förekomst av kliniskt signifikanta röntgenavvikelser på lungröntgen. Röntgen thorax krävs inte för att utvärdera röntgenavvikelser i frånvaro av suggestiva symtom eller undersökningsfynd.
   3. Ny hjärtarytmi som inte kontrolleras med medicinsk behandling. EKG krävs inte för att utvärdera för arytmi i frånvaro av suggestiva symtom eller undersökningsfynd.
   4. Hypotoni som kräver vasopressorstöd.
   5. Aktiv infektion: Diagnostiska testresultat som indikerar ny bakteriell, svamp- eller virusinfektion inom de föregående 48 timmarna.
2. Försökspersonerna måste ha följt restriktioner för pre-infusionsbehandling.