Terapia cellulare CAR-T per la desensibilizzazione nel trapianto di rene

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 65 anni con insufficienza renale che richiede emodialisi.
2. UNOS elencato per il trapianto di rene da almeno 1 anno.

3. I pazienti devono soddisfare uno dei due criteri seguenti:

   1. cPRA specifico del protocollo ≥99,5% E nessun donatore vivente idoneo, non idoneo per programmi di donazione di rene accoppiato, gruppo sanguigno di tipo O o B e predittivo di un crossmatch virtuale positivo con un donatore deceduto disponibile
   2. cPRA specifico del protocollo ≥99,9% Il cPRA specifico del protocollo deve essere arrotondato da tre cifre significative misurate ≤90 giorni dal momento dell'arruolamento (vale a dire, un cPRA di 0,994500 o 0,998500 sarebbe idoneo) utilizzando il calcolatore cPRA OPTN basato sul web (https: //optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation-calculators/cpra-calculator/); tenendo conto delle sfere di antigene singolo (SAB) Luminex HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DRB3/4/5 e -DQB1 con MFI ≥3000; È richiesto 1 campione archiviato entro 6 mesi dallo screening.
4. Sulla base delle politiche di inserimento in elenco specifiche del centro, un cPRA nella lista d'attesa UNet pari a ≥ 99,5% (il candidato deve avere diritto a una priorità aggiuntiva di reni equivalente a individui con un cPRA del 100%)
5. In grado di comprendere e dare il consenso informato scritto per partecipare a tutti gli aspetti dello studio.
6. Disposto a rimanere entro 2 ore dal sito di studio a casa per almeno 28 giorni dopo l'ultima infusione di cellule T
7. I soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di usare la contraccezione (vedere Sezione 5.6) per almeno un anno dopo l'infusione di CAR T Cell
8. In assenza di controindicazioni, le vaccinazioni devono essere aggiornate secondo la Guida DAIT per i pazienti nelle sperimentazioni di trapianto e includere TdAP
9. Positivo per IgG del capside dell'EBV
10. Test negativi per infezione tubercolare latente entro 3 mesi prima dell'arruolamento. I test devono essere condotti utilizzando un test di rilascio della PPD o dell'interferone gamma (ad es. QuantiFERON-TB, T-SPOT.TB). I pazienti con un test positivo per l'infezione tubercolare latente devono completare la terapia appropriata per LTBI. Un soggetto è considerato idoneo solo se presenta un test negativo per LTBI entro 3 mesi prima dell'arruolamento OPPURE se ha adeguatamente completato la terapia per LTBI prima del trapianto. I regimi terapeutici per l’infezione latente della tubercolosi dovrebbero rientrare tra quelli approvati dal CDC
11. Emoglobina >9 g/dl
12. ANC ≥ 1.800/μL
13. Conta assoluta dei linfociti 1.000/μL o conta delle cellule T CD3 900/μL
14. Conta piastrinica ≥ 150.000/μL

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con cateteri permanenti come accesso primario per l'emodialisi
2. Precedente trapianto di organo solido (eccetto rene) o di midollo osseo
3. BMI >30 kg/m2
4. Soggetti che hanno una produzione di urina conservata o oligurica > 100 cc/giorno con storia di UTI ricorrenti (2 in 6 mesi o 3 in 1 anno, vedere le definizioni dello studio)
5. Soggetti descritti nell'esclusione n. 4 con malattie strutturali come la malattia del rene policistico, uropatia ostruttiva con nefrolitiasi o soggetti altrimenti a maggior rischio di infezioni del tratto urinario. Non sono esclusi i soggetti anurici con malattia renale strutturale
6. Nota attiva attuale o storia di infezione fungina invasiva o infezione micobatterica non tubercolare. Qualsiasi infezione che richieda ricovero ospedaliero e antibiotici EV entro 4 settimane dallo screening o antibiotici PO entro 2 settimane
7. Storia di HIV, HBV cronico o HCV cronico, indipendentemente dal trattamento
8. Sierologia CMV negativa
9. Carica virale rilevabile HBV, HCV, CMV, EBV, BK o SARS-CoV2 mediante PCR
10. Qualsiasi terapia con anticorpi monoclonali o che depletano le cellule B nei 6 mesi precedenti l'arruolamento
11. Ricevere immunosoppressione in corso inclusi corticosteroidi, immunoglobuline per via endovenosa, ciclofosfamide, tacrolimus, acido micofenolico o azatioprina dai 90 giorni precedenti l'ingresso nello studio
12. Malattia autoimmune attiva, inclusa malattia del tessuto connettivo, uveite, sarcoidosi, malattia infiammatoria intestinale o sclerosi multipla, o storia di malattia autoimmune grave (a giudizio dello sperimentatore) che richiede una terapia immunosoppressiva prolungata, ad eccezione delle condizioni autoimmuni limitate al rene senza rischio di manifestazioni sistemiche (ad es. nefropatia IgA)
13. Qualsiasi malattia cronica che richieda una terapia anticoagulante o antipiastrinica ininterrotta
14. Anamnesi di cirrosi o malattia epatica grave, incluso profilo epatico anomalo (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT] o bilirubina totale > 3 volte il limite superiore della norma allo screening (ad eccezione dei pazienti in cui l'iperbilirubinemia è attribuita alla sindrome di Gilbert)
15. Storia di anemia falciforme o amiloidosi sistemica
16. Clearance cardiaca per trapianto di età > 6 mesi e/o uno dei seguenti: insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV, angina instabile, frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40%, storia di recente (entro 6 mesi) infarto miocardico o cardioverter impiantabile/ defibrillatori e/o stimolazione biventricolare.
17. Anomalia della funzionalità polmonare da moderata a grave, definita come saturazione di ossigeno a riposo <92% in aria ambiente o FEV1, TLC o DLCO (dopo correzione per l'emoglobina) <50% dei valori previsti
18. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla leucaferesi programmata
19. Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane (o 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo) dallo screening
20. Incinta, attualmente in allattamento o che sta pianificando una gravidanza durante il follow-up primario o post-trapianto dello studio.
21. Problemi sociali o medici passati o attuali; o risultati dell'esame fisico o dei test di laboratorio che non sono elencati sopra, che a giudizio dello sperimentatore possono comportare rischi aggiuntivi derivanti dalla partecipazione allo studio, possono interferire con la capacità del partecipante di conformarsi ai requisiti dello studio o che possono influire sulla qualità o sull'interpretazione dei dati ottenuti dallo studio

Idoneità alla chemioterapia linfodepletiva:

L’idoneità all’ingresso nello studio deve essere rivalutata prima di iniziare la linfodeplezione. Inoltre, i soggetti devono sottoporsi a test virali respiratori su tamponi nasali o rinofaringei (secondo la pratica istituzionale) per SARS-CoV-2 e influenza entro 7 giorni prima della prima chemioterapia di linfodeplezione pianificata.

1. Se il soggetto è positivo all'influenza, Tamiflu® o equivalente deve essere somministrato secondo il foglietto illustrativo. Il soggetto deve completare il trattamento e i sintomi devono essere in miglioramento e risolti o quasi risolti a giudizio dello sperimentatore curante prima di ricevere la chemioterapia linfodepletiva e le cellule T CAR. Non è necessario ripetere i test per l’influenza prima di iniziare la chemioterapia linfodepletiva e l’infusione di cellule T CAR.
2. Se il soggetto risulta positivo al SARS-CoV-2, il soggetto verrà gestito secondo la pratica istituzionale. Il soggetto sarà idoneo a iniziare la chemioterapia linfodepletiva e l'infusione di cellule CAR T una volta eliminato il requisito dell'isolamento secondo le linee guida istituzionali e/o del CDC.
3. Se il test risulta positivo per un altro virus respiratorio (ad esempio, come parte di un pannello multiplex di agenti patogeni respiratori nel corso di test per l'influenza o SARS-CoV-2), la chemioterapia linfodepletiva e l'infusione di cellule CAR T verranno ritardate di almeno 7 giorni per essere sicuri che non si sviluppino sintomi clinici di un'infezione virale. Se si sviluppano sintomi clinici, la chemioterapia linfodepletiva e l’infusione di cellule CAR T verranno ritardate fino alla risoluzione di questi sintomi.

Idoneità all’infusione di cellule CAR T:

I criteri seguenti saranno valutati dallo sperimentatore dopo la chemioterapia linfodepletiva e prima della somministrazione di cellule T CAR. I soggetti che non soddisfano questi criteri potrebbero subire un ritardo nell’infusione di cellule CAR T fino al momento in cui i criteri non saranno soddisfatti. I soggetti che ricevono chemioterapia linfodepletiva ma nei quali l'infusione di cellule CAR T è ritardata >4 settimane dopo il primo giorno di chemioterapia linfodepletiva riceveranno un secondo ciclo di chemioterapia linfodepletiva prima dell'infusione di cellule T CAR. Ai soggetti che ricevono fludarabina può essere somministrato un secondo ciclo di ciclofosfamide, ma la fludarabina non verrà ripetuta.

1. I soggetti non devono aver sviluppato un deterioramento del performance status o delle condizioni cliniche generali o nuove anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore curante, renderebbero pericoloso procedere con l'infusione di cellule CAR T. Le seguenti sono condizioni specifiche che giustificano il ritardo dell'infusione di cellule CAR T:

   1. Fabbisogno di ossigeno supplementare per mantenere la saturazione di ossigeno periferica ≥95%.
   2. Presenza di anomalie radiografiche clinicamente significative alla radiografia del torace. La radiografia del torace non è necessaria per valutare anomalie radiografiche in assenza di sintomi suggestivi o risultati dell'esame.
   3. Nuova aritmia cardiaca non controllata con la gestione medica. L'ECG non è necessario per valutare l'aritmia in assenza di sintomi suggestivi o risultati dell'esame.
   4. Ipotensione che richiede supporto vasopressorio.
   5. Infezione attiva: risultati dei test diagnostici che indicano una nuova infezione batterica, fungina o virale nelle 48 ore precedenti.
2. I soggetti devono aver aderito alle restrizioni sulla terapia pre-infusione.