CAR-T buněčná terapie pro desenzibilizaci při transplantaci ledvin

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18-65 let se selháním ledvin vyžadující hemodialýzu.
2. UNOS uvedena pro transplantaci ledviny po dobu nejméně 1 roku.

3. Pacienti musí splňovat jedno z následujících dvou kritérií:

   1. Protokolově specifická cPRA ≥99,5 % A žádný vhodný žijící dárce, nezpůsobilý pro programy párového dárcovství ledvin, má krevní skupinu O nebo B a predikuje pozitivní virtuální křížovou zkoušku s dostupným zesnulým dárcem
   2. Protokolově specifická cPRA ≥99,9 % Protokolově specifická cPRA musí být zaokrouhlena ze tří platných číslic měřených ≤90 dnů od okamžiku registrace (tj. cPRA by byla způsobilá 0,994500 nebo 0,998500) pomocí webové kalkulačky OPTN cPRA (https: //optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation-calculators/cpra-calculator/); účtování pro HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DRB3/4/5 a -DQB1 Luminex Single Antigen Beads (SAB) s MFI ≥3000; Vyžaduje se 1 archivovaný vzorek do 6 měsíců od screeningu.
4. Na základě zásad pro zařazení do seznamu specifických pro centrum je cPRA v seznamu čekatelů UNet ≥99,5 % (kandidát musí mít nárok na další prioritu ledvin ekvivalentní jedincům se 100% cPRA)
5. Schopnost porozumět a dát písemný informovaný souhlas s účastí ve všech aspektech studie.
6. Ochota zůstat do 2 hodin od místa domácí studie po dobu alespoň 28 dnů po poslední infuzi T buněk
7. Subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním antikoncepce (viz bod 5.6) po dobu nejméně jednoho roku po infuzi CAR T buněk
8. Při absenci kontraindikace musí být očkování aktuální podle pokynů DAIT pro pacienty v transplantačních studiích a zahrnovat TdAP
9. Pozitivní na EBV kapsidový IgG
10. Negativní testování na latentní infekci TBC během 3 měsíců před zařazením. Testování by mělo být provedeno pomocí testu uvolňování PPD nebo interferonu-gama (tj. QuantiFERON-TB, T-SPOT.TB). Pacienti s pozitivním testem na latentní infekci TBC musí dokončit vhodnou léčbu LTBI. Subjekt je považován za způsobilý pouze tehdy, pokud má negativní test na LTBI během 3 měsíců před zařazením NEBO řádně dokončil terapii LTBI před transplantací. Léčebné režimy latentní infekce TBC by měly patřit mezi režimy schválené CDC
11. Hemoglobin > 9 g/dl
12. ANC ≥ 1 800/μL
13. Absolutní počet lymfocytů 1000/μl nebo počet CD3 T buněk 900/μl
14. Počet krevních destiček ≥150 000/μL

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty se zavedenými katetry jako primárním přístupem pro hemodialýzu
2. Předchozí transplantace pevného orgánu (kromě ledvin) nebo kostní dřeně
3. BMI >30 kg/m2
4. Jedinci, kteří mají zachovaný nebo oligurický výdej moči > 100 cc/den s anamnézou rekurentní infekce močových cest (2 za 6 měsíců nebo 3 za 1 rok, viz definice studie)
5. Subjekty popsané ve vyloučení č. 4 se strukturálním onemocněním, jako je polycystické onemocnění ledvin, obstrukční uropatie s nefrolitiázou nebo ti, kteří jsou jinak vystaveni vyššímu riziku infekcí močových cest. Anuričtí jedinci se strukturálním onemocněním ledvin nejsou vyloučeni
6. Známá aktivní současná nebo anamnéza invazivní mykotické infekce nebo netuberkulózní mykobakteriální infekce. Jakákoli infekce vyžadující hospitalizaci a IV antibiotika do 4 týdnů od screeningu nebo PO antibiotika do 2 týdnů
7. Anamnéza HIV, chronické HBV nebo chronické HCV, bez ohledu na léčbu
8. Negativní CMV sérologie
9. Detekovatelná virová zátěž HBV, HCV, CMV, EBV, BK nebo SARS-CoV2 pomocí PCR
10. Jakákoli deplece B buněk nebo terapie monoklonálními protilátkami během 6 měsíců před zařazením
11. Příjem probíhající imunosuprese včetně kortikosteroidů, intravenózního imunoglobulinu, cyklofosfamidu, takrolimu, kyseliny mykofenolové nebo azathioprinu 90 dní před vstupem do studie
12. Aktivní autoimunitní onemocnění, včetně onemocnění pojivové tkáně, uveitidy, sarkoidózy, zánětlivého onemocnění střev nebo roztroušené sklerózy, nebo mají v anamnéze závažné (podle posouzení zkoušejícího) autoimunitní onemocnění vyžadující dlouhodobou imunosupresivní léčbu, s výjimkou autoimunitních stavů s omezením ledvin bez rizika systémových projevů (např. IgA nefropatie)
13. Jakékoli chronické onemocnění vyžadující nepřerušovanou antikoagulační nebo protidestičkovou léčbu
14. Anamnéza cirhózy nebo závažného onemocnění jater, včetně abnormálního jaterního profilu (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferázy [ALT] nebo celkový bilirubin > 3násobek horní hranice normy při screeningu (kromě pacientů, u kterých je hyperbilirubinémie připisována Gilbertovu syndromu)
15. Anamnéza srpkovité anémie nebo systémové amyloidózy
16. Srdeční clearance pro transplantaci starší 6 měsíců a/nebo některý z následujících stavů: srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV, nestabilní angina pectoris, ejekční frakce levé komory < 40 %, v anamnéze nedávný (během 6 měsíců) infarkt myokardu nebo implantabilní kardioverter/ defibrilátory a/nebo biventrikulární stimulace.
17. Středně závažná abnormalita funkce plic, definovaná jako klidová saturace kyslíkem <92 % na vzduchu v místnosti nebo FEV1, TLC nebo DLCO (po korekci na hemoglobin) <50 % předpokládaných hodnot
18. Pacienti, kteří dostali jakoukoli živou vakcínu do 30 dnů od plánované leukaferézy
19. Léčba jakýmkoli hodnoceným činidlem do 4 týdnů (nebo 5 poločasů zkoušeného léčiva, podle toho, co je delší) od screeningu
20. Těhotné, v současné době kojí nebo plánují otěhotnět během primárního nebo potransplantačního sledování studie.
21. Minulé nebo současné sociální nebo zdravotní problémy; nebo nálezy z fyzikálního vyšetření nebo laboratorního testování, které nejsou uvedeny výše, které podle názoru zkoušejícího mohou představovat další rizika vyplývající z účasti ve studii, mohou narušovat schopnost účastníka splnit požadavky studie nebo mohou ovlivnit kvalitu nebo interpretaci údajů získaných ze studie

Způsobilost k lymfodepletující chemoterapii:

Před zahájením lymfodeplece musí být znovu posouzena způsobilost ke vstupu do studie. Kromě toho musí subjekty podstoupit respirační virové testování na nosních nebo nasofaryngeálních výtěrech (podle institucionální praxe) na SARS-CoV-2 a chřipku do 7 dnů před první plánovanou chemoterapií lymfodeplece.

1. Pokud je subjekt pozitivní na chřipku, měl by být podán Tamiflu® nebo ekvivalent podle příbalového letáku. Subjekt musí dokončit léčbu a symptomy se musí zlepšovat a buď vymizené, nebo téměř vyléčené podle úsudku ošetřujícího zkoušejícího před tím, než dostane lymfodepleční chemoterapii a CAR T buňky. Před zahájením lymfodepleční chemoterapie a infuze CAR T buněk není vyžadováno opakované testování chřipky.
2. Pokud má subjekt pozitivní test na SARS-CoV-2, bude subjekt řízen podle institucionální praxe. Subjekt bude způsobilý k zahájení lymfodepleční chemoterapie a infuze CAR T buněk, jakmile bude zbaven požadavku na izolaci podle institucionálních a/nebo CDC pokynů.
3. Pokud je testování pozitivní na jiný respirační virus (např. jako součást panelu multiplexních respiračních patogenů v průběhu testování na chřipku nebo SARS-CoV-2), bude lymfodepleční chemoterapie a infuze CAR T buněk odložena nejméně o 7 dní. abyste měli jistotu, že se nevyvinou klinické příznaky virové infekce. Pokud se rozvinou klinické symptomy, bude lymfodepleční chemoterapie a infuze CAR T buněk odložena až do vymizení těchto symptomů.

Způsobilost k infuzi CAR T buněk:

Níže uvedená kritéria vyhodnotí zkoušející po lymfodepleční chemoterapii a před podáním CAR T buněk. Subjektům, kteří nesplňují tato kritéria, může být infuze CAR T buněk odložena, dokud nebudou splněna kritéria. Subjekty, které dostávají lymfodepleční chemoterapii, ale u kterých je infuze CAR T buněk zpožděna > 4 týdny po prvním dni lymfodepleční chemoterapie, dostanou před infuzí CAR T buněk druhý cyklus lymfodepleční chemoterapie. U subjektů užívajících fludarabin lze podat druhý cyklus cyklofosfamidu, ale fludarabin se nebude opakovat.

1. U subjektů nesmí dojít ke zhoršení výkonnostního stavu nebo celkového klinického stavu nebo k novým laboratorním abnormalitám, které by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího učinily nebezpečným pokračovat v infuzi CAR T buněk. Následují specifické stavy, které vyžadují oddálení infuze CAR T buněk:

   1. Požadavek na doplňkový kyslík k udržení periferní saturace kyslíkem ≥95 %.
   2. Přítomnost klinicky významných radiografických abnormalit na rentgenovém snímku hrudníku. Rentgen hrudníku není vyžadován k vyhodnocení rentgenových abnormalit v nepřítomnosti sugestivních symptomů nebo nálezů vyšetření.
   3. Nová srdeční arytmie nekontrolovaná lékařskou léčbou. EKG není vyžadováno k vyhodnocení arytmie v nepřítomnosti sugestivních symptomů nebo nálezů vyšetření.
   4. Hypotenze vyžadující podporu vazopresorů.
   5. Aktivní infekce: Výsledky diagnostických testů ukazující na novou bakteriální, plísňovou nebo virovou infekci během předchozích 48 hodin.
2. Subjekty musí dodržovat omezení preinfuzní terapie.