Terapia celular CAR-T para dessensibilização em transplante renal

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 65 anos com insuficiência renal que necessitam de hemodiálise.
2. UNOS listado para transplante renal há pelo menos 1 ano.

3. Os pacientes devem atender a um dos dois critérios a seguir:

   1. cPRA específico do protocolo ≥99,5% E nenhum doador vivo adequado, inelegível para programas de doação pareada de rim, ter grupo sanguíneo Tipo O ou B e preditivo de uma prova cruzada virtual positiva para um doador falecido disponível
   2. cPRA específico do protocolo ≥99,9% O cPRA específico do protocolo deve ser arredondado a partir de três algarismos significativos medidos ≤90 dias a partir do momento da inscrição (ou seja, cPRA de 0,994500 ou 0,998500 seria elegível) usando a calculadora OPTN cPRA baseada na web (https: //optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation-calculators/cpra-calculator/); contabilizando HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DRB3/4/5 e -DQB1 Luminex Single Antigen Beads (SAB) com MFI ≥3000; É necessária 1 amostra arquivada dentro de 6 meses após a triagem.
4. Com base nas políticas de listagem específicas do centro, um cPRA na lista de espera da UNet ≥99,5% (o candidato deve ser elegível para prioridade adicional de rins equivalente a indivíduos com cPRA de 100%)
5. Capaz de compreender e dar consentimento informado por escrito para participar de todos os aspectos do estudo.
6. Disposto a permanecer dentro de 2 horas do local de estudo de origem por pelo menos 28 dias após a última infusão de células T
7. Indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar contraceptivos (ver Seção 5.6) por pelo menos um ano após a infusão de células T CAR
8. Na ausência de contraindicação, as vacinações devem estar atualizadas de acordo com a Orientação DAIT para Pacientes em Ensaios de Transplante e incluir TdAP
9. Positivo para IgG do capsídeo EBV
10. Teste negativo para infecção latente de TB nos 3 meses anteriores à inscrição. Os testes devem ser realizados usando um ensaio de liberação de PPD ou interferon-gama (ou seja, QuantiFERON-TB, T-SPOT.TB). Pacientes com teste positivo para infecção latente por TB devem completar terapia apropriada para ILTB. Um sujeito é considerado elegível apenas se tiver um teste negativo para ILTB nos 3 meses anteriores à inscrição OU se tiver concluído adequadamente a terapia para ILTBI antes do transplante. Os regimes de tratamento de infecção latente de TB devem estar entre aqueles endossados ​​pelo CDC
11. Hemoglobina >9g/dL
12. CAN ≥ 1.800/μL
13. Contagem absoluta de linfócitos 1000/μL ou contagem de células T CD3 900 /μL
14. Contagem de plaquetas ≥150.000/μL

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com cateteres de demora como acesso primário para hemodiálise
2. Transplante prévio de órgão sólido (exceto rim) ou medula óssea
3. IMC >30 kg/m2
4. Indivíduos com débito urinário preservado ou oligúrico > 100 cc/dia com história de ITU recorrente (2 em 6 meses ou 3 em 1 ano, ver definições do estudo)
5. Indivíduos descritos na exclusão nº 4 com doenças estruturais, como doença renal policística, uropatia obstrutiva com nefrolitíase ou aqueles com maior risco de infecções do trato urinário. Indivíduos anúricos com doença renal estrutural não estão excluídos
6. Corrente ativa conhecida ou história de infecção fúngica invasiva ou infecção micobacteriana não tuberculosa. Qualquer infecção que requeira hospitalização e antibióticos intravenosos dentro de 4 semanas após a triagem ou antibióticos PO dentro de 2 semanas
7. História de HIV, VHB crônico ou VHC crônico, independentemente do tratamento
8. Sorologia negativa para CMV
9. Carga viral detectável HBV, HCV, CMV, EBV, BK ou SARS-CoV2 por PCR
10. Qualquer terapia de depleção de células B ou anticorpos monoclonais nos 6 meses anteriores à inscrição
11. Receber imunossupressão contínua, incluindo corticosteroides, imunoglobulina intravenosa, ciclofosfamida, tacrolimus, ácido micofenólico ou azatioprina, 90 dias antes da entrada no estudo
12. Doença autoimune ativa, incluindo doença do tecido conjuntivo, uveíte, sarcoidose, doença inflamatória intestinal ou esclerose múltipla, ou ter histórico de doença autoimune grave (conforme julgado pelo investigador) que requer terapia imunossupressora prolongada, exceto para condições autoimunes com limitação renal sem risco de manifestações sistêmicas (por ex. Nefropatia por IgA)
13. Qualquer doença crônica que exija anticoagulação ou terapia antiplaquetária ininterrupta
14. História de cirrose ou doença hepática grave, incluindo perfil hepático anormal (aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferases [ALT] ou bilirrubina total > 3 vezes o limite superior do normal na triagem (exceto para pacientes nos quais a hiperbilirrubinemia é atribuída à síndrome de Gilbert)
15. História de doença falciforme ou amiloidose sistêmica
16. Depuração cardíaca para transplante > 6 meses de idade e/ou qualquer um dos seguintes: insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA, angina instável, fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40%, história de infarto do miocárdio recente (dentro de 6 meses) ou cardioversor implantável/ desfibriladores e/ou estimulação biventricular.
17. Anormalidade da função pulmonar moderada a grave, definida como saturação de oxigênio em repouso <92% em ar ambiente ou VEF1, TLC ou DLCO (após correção para hemoglobina) <50% dos valores previstos
18. Pacientes que receberam qualquer vacina viva dentro de 30 dias após a leucaferese planejada
19. Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 4 semanas (ou 5 meias-vidas do medicamento experimental, o que for mais longo) após a triagem
20. Grávida, atualmente amamentando ou planejando engravidar durante o acompanhamento primário ou pós-transplante do estudo.
21. Problemas sociais ou médicos passados ​​ou atuais; ou resultados de exames físicos ou testes laboratoriais que não estejam listados acima, que na opinião do investigador, possam representar riscos adicionais da participação no estudo, possam interferir na capacidade do participante de cumprir os requisitos do estudo ou que possam impactar a qualidade ou interpretação dos dados obtidos no estudo

Elegibilidade para quimioterapia linfodepletora:

A elegibilidade para entrada no estudo deve ser reavaliada antes do início da linfodepleção. Além disso, os indivíduos devem ser submetidos a testes virais respiratórios em esfregaços nasais ou nasofaríngeos (de acordo com a prática institucional) para SARS-CoV-2 e influenza nos 7 dias anteriores à primeira quimioterapia planejada para linfodepleção.

1. Se o sujeito for positivo para influenza, Tamiflu® ou equivalente deve ser administrado de acordo com a bula. O sujeito deve completar o tratamento e os sintomas devem estar melhorando e resolvidos ou quase resolvidos no julgamento do investigador responsável pelo tratamento antes de receber quimioterapia linfodepletora e células T CAR. Não é necessário repetir o teste de influenza antes de iniciar a quimioterapia linfodepletora e a infusão de células T CAR.
2. Se o teste do sujeito for positivo para SARS-CoV-2, o sujeito será gerenciado de acordo com a prática institucional. O sujeito será elegível para iniciar quimioterapia linfodepletora e infusão de células T CAR, uma vez liberado da necessidade de isolamento de acordo com a orientação institucional e/ou do CDC.
3. Se o teste for positivo para outro vírus respiratório (por exemplo, como parte de um painel multiplex de patógenos respiratórios durante o teste para influenza ou SARS-CoV-2), a quimioterapia linfodepletora e a infusão de células T CAR serão adiadas por pelo menos 7 dias para ter certeza de que os sintomas clínicos de uma infecção viral não se desenvolvem. Se os sintomas clínicos se desenvolverem, a quimioterapia linfodepletora e a infusão de células T CAR serão adiadas até a resolução desses sintomas.

Elegibilidade para infusão de células CAR T:

Os critérios abaixo serão avaliados pelo investigador após quimioterapia linfodepletora e antes da administração de células T CAR. Indivíduos que não satisfazem esses critérios podem ter a infusão de células T CAR adiada até o momento em que os critérios sejam satisfeitos. Indivíduos que recebem quimioterapia linfodepletora, mas nos quais a infusão de células T CAR é atrasada> 4 semanas após o primeiro dia de quimioterapia linfodepletora receberá um segundo ciclo de quimioterapia linfodepletora antes da infusão de células T CAR. Para indivíduos recebendo fludarabina, um segundo ciclo de ciclofosfamida pode ser administrado, mas a fludarabina não será repetida.

1. Os indivíduos não devem ter desenvolvido deterioração no status de desempenho ou condição clínica geral ou novas anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, tornariam inseguro prosseguir com a infusão de células T CAR. A seguir estão as condições específicas que justificam o atraso na infusão de células T CAR:

   1. Necessidade de oxigênio suplementar para manter a saturação periférica de oxigênio ≥95%.
   2. Presença de anormalidades radiográficas clinicamente significativas na radiografia de tórax. A radiografia de tórax não é necessária para avaliar anormalidades radiográficas na ausência de sintomas sugestivos ou achados de exames.
   3. Nova arritmia cardíaca não controlada com tratamento médico. O EKG não é necessário para avaliar arritmia na ausência de sintomas sugestivos ou achados de exame.
   4. Hipotensão necessitando de suporte vasopressor.
   5. Infecção ativa: resultados de testes de diagnóstico indicando nova infecção bacteriana, fúngica ou viral nas últimas 48 horas.
2. Os indivíduos devem ter cumprido as restrições à terapia pré-infusão.