CAR-T-Zelltherapie zur Desensibilisierung bei Nierentransplantationen

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren mit Nierenversagen, die eine Hämodialyse erfordern.
2. UNOS ist seit mindestens einem Jahr für eine Nierentransplantation gelistet.

3. Der Patient muss eines der beiden folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Protokollspezifische cPRA ≥99,5 % UND kein geeigneter Lebendspender, nicht für Nierenpaarspendeprogramme geeignet, Blutgruppe Typ O oder B und Vorhersage einer positiven virtuellen Kreuzprobe mit einem verfügbaren verstorbenen Spender
   2. Protokollspezifischer cPRA ≥ 99,9 % Protokollspezifischer cPRA muss aus drei signifikanten Zahlen gerundet werden, die ≤ 90 Tage nach dem Zeitpunkt der Registrierung gemessen wurden (d. h. ein cPRA von 0,994500 oder 0,998500 wäre zulässig) unter Verwendung des webbasierten OPTN-cPRA-Rechners (https: //optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation-calculators/cpra-calculator/); unter Berücksichtigung von HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DRB3/4/5 und -DQB1 Luminex Single Antigen Beads (SAB) mit MFI ≥3000; 1 archivierte Probe innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening erforderlich.
4. Basierend auf zentrumsspezifischen Auflistungsrichtlinien ein cPRA in der UNet-Warteliste, der ≥99,5 % beträgt (der Kandidat muss Anspruch auf zusätzliche Nierenpriorität haben, die Personen mit einem cPRA von 100 % entspricht)
5. Kann alle Aspekte der Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme abgeben.
6. Bereit, sich nach der letzten T-Zell-Infusion mindestens 28 Tage lang im Umkreis von 2 Stunden um den Studienort zu Hause aufzuhalten
7. Personen im fortpflanzungsfähigen Alter müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln (siehe Abschnitt 5.6) für mindestens ein Jahr nach der CAR-T-Zell-Infusion zustimmen
8. Sofern keine Kontraindikation vorliegt, müssen die Impfungen gemäß den DAIT-Leitlinien für Patienten in Transplantationsstudien auf dem neuesten Stand sein und TdAP umfassen
9. Positiv für EBV-Kapsid-IgG
10. Negativer Test auf latente TB-Infektion innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung. Die Tests sollten entweder mit einem PPD- oder einem Interferon-Gamma-Freisetzungstest (d. h. QuantiFERON-TB, T-SPOT.TB). Patienten mit einem positiven Test auf eine latente TB-Infektion müssen eine entsprechende Therapie gegen LTBI abschließen. Ein Proband gilt nur dann als geeignet, wenn er innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung einen negativen LTBI-Test hat ODER er die LTBI-Therapie vor der Transplantation ordnungsgemäß abgeschlossen hat. Behandlungsschemata für latente TB-Infektionen sollten zu den von der CDC empfohlenen gehören
11. Hämoglobin >9 g/dl
12. ANC ≥ 1.800/μL
13. Absolute Lymphozytenzahl 1000/μl oder CD3-T-Zellzahl 900/μl
14. Thrombozytenzahl ≥150.000/μL

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit Verweilkathetern als primärem Zugang für die Hämodialyse
2. Vorherige Transplantation eines festen Organs (außer Niere) oder Knochenmarks
3. BMI >30 kg/m2
4. Probanden, die eine konservierte oder oligurische Urinausscheidung von > 100 cm³/Tag haben und in der Vorgeschichte wiederkehrende Harnwegsinfektionen hatten (2 in 6 Monaten oder 3 in 1 Jahr, siehe Studiendefinitionen)
5. In Ausschluss Nr. 4 beschriebene Personen mit strukturellen Erkrankungen wie polyzystischer Nierenerkrankung, obstruktiver Uropathie mit Nephrolithiasis oder Personen mit einem anderen erhöhten Risiko für Harnwegsinfektionen. Anurische Personen mit struktureller Nierenerkrankung sind nicht ausgeschlossen
6. Bekannter aktueller oder früherer Verlauf einer invasiven Pilzinfektion oder einer nichttuberkulösen Mykobakterieninfektion. Jede Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt und intravenöse Antibiotikagabe innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening oder PO-Antibiotika innerhalb von 2 Wochen erfordert
7. Vorgeschichte von HIV, chronischem HBV oder chronischem HCV, unabhängig von der Behandlung
8. Negative CMV-Serologie
9. Nachweisbare Viruslast HBV, HCV, CMV, EBV, BK oder SARS-CoV2 mittels PCR
10. Jegliche B-Zell-depletierende oder monoklonale Antikörpertherapie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
11. 90 Tage vor Studienbeginn eine fortlaufende Immunsuppression einschließlich Kortikosteroiden, intravenösem Immunglobulin, Cyclophosphamid, Tacrolimus, Mycophenolsäure oder Azathioprin erhalten
12. Aktive Autoimmunerkrankung, einschließlich Bindegewebserkrankung, Uveitis, Sarkoidose, entzündliche Darmerkrankung oder Multiple Sklerose, oder eine Vorgeschichte schwerer (nach Einschätzung des Prüfarztes) Autoimmunerkrankung, die eine längere immunsuppressive Therapie erfordert, mit Ausnahme von renal-limitierten Autoimmunerkrankungen ohne Risiko für systemische Manifestationen (z.B. IgA-Nephropathie)
13. Jede chronische Erkrankung, die eine ununterbrochene Antikoagulation oder Thrombozytenaggregationshemmung erfordert
14. Zirrhose oder schwere Lebererkrankung in der Anamnese, einschließlich abnormalem Leberprofil (Aspartataminotransferase [AST], Alaninaminotransferasen [ALT] oder Gesamtbilirubin > 3-fache Obergrenze des Normalwerts beim Screening (außer bei Patienten, bei denen Hyperbilirubinämie auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist)
15. Sichelzellenanämie oder systemische Amyloidose in der Vorgeschichte
16. Herzliche Freigabe für eine Transplantation > 6 Monate alt und/oder eines der folgenden Symptome: Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris, linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 %, kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) ein Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder ein implantierbarer Kardioverter/ Defibrillatoren und/oder biventrikuläre Stimulation.
17. Mittelschwere bis schwere Lungenfunktionsstörung, definiert als Ruhesauerstoffsättigung <92 % der Raumluft oder FEV1, TLC oder DLCO (nach Korrektur für Hämoglobin) <50 % der vorhergesagten Werte
18. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach der geplanten Leukapherese einen Lebendimpfstoff erhalten haben
19. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach dem Screening
20. Schwanger, derzeit stillend oder planend, während der primären oder posttransplantationsbezogenen Nachuntersuchung der Studie schwanger zu werden.
21. Vergangene oder aktuelle soziale oder medizinische Probleme; oder Befunde aus körperlichen Untersuchungen oder Labortests, die oben nicht aufgeführt sind und die nach Ansicht des Prüfarztes zusätzliche Risiken aus der Teilnahme an der Studie mit sich bringen können, die Fähigkeit des Teilnehmers, die Studienanforderungen zu erfüllen, beeinträchtigen oder die Qualität oder Interpretation beeinträchtigen können der aus der Studie gewonnenen Daten

Teilnahmeberechtigung für lymphodepletierende Chemotherapie:

Die Studienberechtigung muss vor Beginn der Lymphodepletion neu beurteilt werden. Darüber hinaus müssen sich die Probanden innerhalb von 7 Tagen vor der ersten geplanten Chemotherapie zur Lymphodepletion einem respiratorischen Virustest mit Nasen- oder Nasopharynxabstrichen (gemäß institutioneller Praxis) auf SARS-CoV-2 und Influenza unterziehen.

1. Wenn die Person positiv auf Influenza ist, sollte Tamiflu® oder ein gleichwertiges Produkt gemäß Packungsbeilage verabreicht werden. Der Proband muss die Behandlung abgeschlossen haben und die Symptome müssen sich gebessert haben und nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes entweder abgeklungen oder nahezu abgeklungen sein, bevor er eine lymphodepletierende Chemotherapie und CAR-T-Zellen erhält. Vor Beginn einer lymphodepletierenden Chemotherapie und einer CAR-T-Zell-Infusion sind keine wiederholten Influenzatests erforderlich.
2. Wenn die Testperson positiv auf SARS-CoV-2 getestet wird, wird die Testperson gemäß der institutionellen Praxis behandelt. Der Proband ist berechtigt, eine lymphodepletierende Chemotherapie und eine CAR-T-Zell-Infusion einzuleiten, sobald er gemäß den Richtlinien der Institution und/oder der CDC von der Isolationspflicht befreit ist.
3. Wenn der Test positiv auf ein anderes Atemwegsvirus ausfällt (z. B. im Rahmen eines Multiplex-Respiratory-Pathogen-Panels im Rahmen eines Tests auf Influenza oder SARS-CoV-2), werden die lymphodepletierende Chemotherapie und die CAR-T-Zell-Infusion um mindestens 7 Tage verschoben Sicherlich treten keine klinischen Symptome einer Virusinfektion auf. Wenn sich klinische Symptome entwickeln, werden die lymphodepletierende Chemotherapie und die CAR-T-Zell-Infusion verzögert, bis diese Symptome abgeklungen sind.

Teilnahmeberechtigung für die CAR-T-Zell-Infusion:

Die folgenden Kriterien werden vom Prüfer nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie und vor der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. Bei Probanden, die diese Kriterien nicht erfüllen, kann die Infusion von CAR-T-Zellen verzögert werden, bis die Kriterien erfüllt sind. Patienten, die eine lymphodepletierende Chemotherapie erhalten, bei denen sich die CAR-T-Zell-Infusion jedoch um mehr als 4 Wochen nach dem ersten Tag der lymphodepletierenden Chemotherapie verzögert, erhalten vor der CAR-T-Zell-Infusion einen zweiten Zyklus einer lymphodepletierenden Chemotherapie. Bei Patienten, die Fludarabin erhalten, kann ein zweiter Zyklus Cyclophosphamid verabreicht werden, Fludarabin wird jedoch nicht wiederholt.

1. Die Probanden dürfen keine Verschlechterung des Leistungsstatus oder des allgemeinen klinischen Zustands oder neue Laboranomalien entwickelt haben, die nach Ansicht des behandelnden Prüfers die Fortsetzung der CAR-T-Zell-Infusion unsicher machen würden. Die folgenden spezifischen Bedingungen rechtfertigen eine Verzögerung der CAR-T-Zell-Infusion:

   1. Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff, um eine periphere Sauerstoffsättigung von ≥95 % aufrechtzuerhalten.
   2. Vorhandensein klinisch signifikanter radiologischer Anomalien im Röntgenbild des Brustkorbs. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs ist zur Beurteilung radiologischer Anomalien nicht erforderlich, wenn keine darauf hinweisenden Symptome oder Untersuchungsbefunde vorliegen.
   3. Neue Herzrhythmusstörung, die durch medizinische Behandlung nicht kontrolliert werden kann. Wenn keine darauf hinweisenden Symptome oder Untersuchungsbefunde vorliegen, ist zur Beurteilung einer Arrhythmie kein EKG erforderlich.
   4. Hypotonie, die eine Unterstützung durch Vasopressoren erfordert.
   5. Aktive Infektion: Diagnosetestergebnisse weisen auf eine neue bakterielle, pilzliche oder virale Infektion innerhalb der letzten 48 Stunden hin.
2. Die Probanden müssen sich an die Einschränkungen der Präinfusionstherapie gehalten haben.