Terapia komórkowa CAR-T w celu odczulania po przeszczepieniu nerek

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18–65 lat z niewydolnością nerek wymagającą hemodializy.
2. Wpisany na listę UNOS do przeszczepu nerki od co najmniej 1 roku.

3. Pacjenci muszą spełniać jedno z dwóch poniższych kryteriów:

   1. cPRA specyficzne dla protokołu ≥99,5% ORAZ brak odpowiedniego żywego dawcy, niekwalifikujący się do programów oddawania par nerek, posiadający grupę krwi typu O lub B i przewidujący dodatnią wirtualną próbę krzyżową z dostępnym zmarłym dawcą
   2. cPRA specyficzne dla protokołu ≥99,9% cPRA specyficzne dla protokołu należy zaokrąglić od trzech cyfr znaczących zmierzonych ≤ 90 dni od chwili rejestracji (tj. kwalifikuje się cPRA wynoszący 0,994500 lub 0,998500) przy użyciu internetowego kalkulatora cPRA OPTN (https: //optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation-calculators/cpra-calculator/); uwzględniające HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DRB3/4/5 i -DQB1 Luminex Single Antigen Beads (SAB) z MFI ≥3000; Wymagana jest 1 zarchiwizowana próbka w ciągu 6 miesięcy od sprawdzenia.
4. W oparciu o zasady umieszczania na liście specyficzne dla ośrodka, cPRA na liście oczekujących UNet wynoszący ≥ 99,5% (kandydat musi kwalifikować się do dodatkowego priorytetu w zakresie nerek równoważnego osobom ze 100% cPRA)
5. Potrafi zrozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę na udział we wszystkich aspektach badania.
6. Chęć pozostania w ciągu 2 godzin od miejsca badania w domu przez co najmniej 28 dni po ostatniej infuzji limfocytów T
7. Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji (patrz punkt 5.6) przez co najmniej rok po infuzji komórek CAR T
8. W przypadku braku przeciwwskazań szczepienia muszą być aktualne zgodnie z Wytycznymi DAIT dla pacjentów biorących udział w próbach przeszczepiania i obejmować TdAP
9. Wynik pozytywny na obecność kapsydu EBV IgG
10. Ujemny wynik testu na obecność utajonego zakażenia gruźlicą w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania. Badanie należy przeprowadzić przy użyciu testu uwalniania PPD lub interferonu gamma (tj. QuantiFERON-TB, T-SPOT.TB). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na utajone zakażenie gruźlicą muszą przejść odpowiednie leczenie LTBI. Uczestnika uznaje się za kwalifikującego się tylko wówczas, gdy w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania uzyskał negatywny wynik testu na obecność LTBI LUB odpowiednio ukończył terapię LTBI przed przeszczepieniem. Schematy leczenia utajonego zakażenia gruźlicą powinny należeć do schematów zatwierdzonych przez CDC
11. Hemoglobina >9g/dL
12. ANC ≥ 1800/µl
13. Bezwzględna liczba limfocytów 1000/μl lub liczba limfocytów T CD3 900/μl
14. Liczba płytek krwi ≥150 000/μL

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z cewnikami założonymi na stałe jako głównym dostępem do hemodializy
2. Przebyty przeszczep narządu litego (z wyjątkiem nerek) lub szpiku kostnego
3. BMI >30 kg/m2
4. Pacjenci, u których zachowana ilość moczu lub skąpomocz wynosi > 100 cm3/dobę, z nawracającymi ZUM w wywiadzie (2 na 6 miesięcy lub 3 na 1 rok, patrz definicje badania)
5. Pacjenci opisani w wykluczeniu nr 4 z chorobami strukturalnymi, takimi jak wielotorbielowatość nerek, uropatia zaporowa z kamicą nerkową lub osoby z innych powodów o podwyższonym ryzyku infekcji dróg moczowych. Nie wyklucza się pacjentów z bezmoczem i strukturalną chorobą nerek
6. Znana aktywna infekcja grzybicza lub inwazyjna infekcja grzybicza lub infekcja prątkami niegruźliczymi w wywiadzie. Każda infekcja wymagająca hospitalizacji i antybiotyków dożylnych w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego lub antybiotyków doustnych w ciągu 2 tygodni
7. Historia HIV, przewlekłego HBV lub przewlekłego HCV, niezależnie od leczenia
8. Ujemna serologia CMV
9. Wykrywalne obciążenie wirusem HBV, HCV, CMV, EBV, BK lub SARS-CoV2 metodą PCR
10. Jakakolwiek terapia zmniejszająca liczbę limfocytów B lub terapia przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
11. Przyjmowanie ciągłej immunosupresji, w tym kortykosteroidów, dożylnej immunoglobuliny, cyklofosfamidu, takrolimusu, kwasu mykofenolowego lub azatiopryny od 90 dni przed włączeniem do badania
12. Aktywna choroba autoimmunologiczna, w tym choroba tkanki łącznej, zapalenie błony naczyniowej oka, sarkoidoza, choroba zapalna jelit lub stwardnienie rozsiane lub ciężka (w ocenie badacza) choroba autoimmunologiczna w wywiadzie wymagająca długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, z wyjątkiem chorób autoimmunologicznych ograniczonych do nerek bez ryzyka wystąpienia objawów ogólnoustrojowych (np. nefropatia IgA)
13. Każda choroba przewlekła wymagająca nieprzerwanego leczenia przeciwzakrzepowego lub przeciwpłytkowego
14. Marskość wątroby lub ciężka choroba wątroby w wywiadzie, w tym nieprawidłowy profil wątroby (aminotransferaza asparaginianowa [AST], aminotransferazy alaninowe [ALT] lub bilirubina całkowita > 3-krotność górnej granicy normy w badaniu przesiewowym (z wyjątkiem pacjentów, u których hiperbilirubinemia jest przypisywana zespołowi Gilberta)
15. Historia anemii sierpowatokrwinkowej lub amyloidozy układowej
16. Dopuszczenie serca do przeszczepu w wieku > 6 miesięcy i/lub którekolwiek z poniższych: niewydolność serca III lub IV klasy NYHA, niestabilna dławica piersiowa, frakcja wyrzutowa lewej komory < 40%, niedawny (w ciągu 6 miesięcy) zawał mięśnia sercowego w wywiadzie lub wszczepialny kardiowerter/ defibrylatory i/lub stymulację dwukomorową.
17. Umiarkowana do ciężkiej nieprawidłowość czynności płuc, definiowana jako spoczynkowe nasycenie tlenem <92% w powietrzu pokojowym lub FEV1, TLC lub DLCO (po korekcie na hemoglobinę) <50% wartości należnych
18. Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanej leukaferezy
19. Leczenie jakimkolwiek badanym środkiem w ciągu 4 tygodni (lub 5 okresów półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) od badania przesiewowego
20. Ciąża, obecnie karmienie piersią lub planowanie zajścia w ciążę w trakcie pierwotnej obserwacji lub po przeszczepieniu w ramach badania.
21. Przeszłe lub obecne problemy społeczne lub medyczne; lub ustalenia z badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które nie są wymienione powyżej, a które w opinii badacza mogą stwarzać dodatkowe ryzyko związane z udziałem w badaniu, mogą zakłócać zdolność uczestnika do spełnienia wymogów badania lub mogą mieć wpływ na jakość lub interpretację danych uzyskanych z badania

Kwalifikowalność do chemioterapii limfodeplecyjnej:

Przed rozpoczęciem leczenia limfodeplecji należy ponownie ocenić kwalifikowalność do udziału w badaniu. Ponadto pacjenci muszą przejść badanie wirusologiczne układu oddechowego z wymazu z nosa lub nosogardła (zgodnie z praktyką danej placówki) na obecność SARS-CoV-2 i grypy w ciągu 7 dni przed pierwszą planowaną chemioterapią limfodeplecyjną.

1. Jeśli pacjent ma pozytywny wynik testu na grypę, należy podać Tamiflu® lub jego odpowiednik zgodnie z ulotką dołączoną do opakowania. Pacjent musi zakończyć leczenie, a objawy muszą ulegać poprawie i według oceny badacza prowadzącego prowadzącego leczenie ustąpiły lub prawie ustąpiły przed otrzymaniem chemioterapii limfodeplecyjnej i limfocytów T CAR. Ponowne badanie na obecność wirusa grypy nie jest wymagane przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej i wlewu komórek T CAR.
2. Jeżeli wynik testu na obecność SARS-CoV-2 u pacjenta będzie pozytywny, postępowanie z nim będzie prowadzone zgodnie z praktyką instytucjonalną. Podmiot będzie uprawniony do rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej i wlewu limfocytów T CAR po tym, jak zostanie zwolniony z obowiązku izolacji zgodnie z wytycznymi instytucji i/lub CDC.
3. W przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność innego wirusa układu oddechowego (np. w ramach multipleksowego panelu patogenów układu oddechowego w trakcie badania na grypę lub SARS-CoV-2), chemioterapia limfodeplecyjna i wlew komórek T CAR zostaną opóźnione o co najmniej 7 dni aby mieć pewność, że nie rozwiną się objawy kliniczne infekcji wirusowej. Jeśli pojawią się objawy kliniczne, chemioterapia limfodeplecyjna i wlew komórek T CAR zostaną opóźnione do czasu ustąpienia tych objawów.

Kwalifikowalność wlewu komórek T CAR:

Poniższe kryteria zostaną ocenione przez badacza po chemioterapii limfodeplecyjnej i przed podaniem limfocytów T CAR. U pacjentów, którzy nie spełniają tych kryteriów, infuzja komórek T CAR może zostać opóźniona do czasu spełnienia kryteriów. Pacjenci otrzymujący chemioterapię limfodeplecyjną, u których wlew limfocytów T CAR jest opóźniony o > 4 tygodnie po pierwszym dniu chemioterapii limfodeplecyjnej, otrzymają drugi cykl chemioterapii limfodeplecyjnej przed wlewem limfocytów T CAR. Osobom otrzymującym fludarabinę można podać drugi cykl cyklofosfamidu, ale fludarabiny nie będzie się powtarzać.

1. U pacjentów nie może dojść do pogorszenia stanu sprawności lub ogólnego stanu klinicznego ani nowych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza prowadzącego mogłyby sprawić, że kontynuacja infuzji komórek T CAR byłaby niebezpieczna. Poniżej przedstawiono specyficzne stany, które wymagają opóźnienia wlewu komórek T CAR:

   1. Zapotrzebowanie na dodatkowy tlen w celu utrzymania peryferyjnego nasycenia tlenem ≥95%.
   2. Obecność klinicznie istotnych nieprawidłowości radiograficznych na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Rentgen klatki piersiowej nie jest wymagany do oceny nieprawidłowości radiograficznych w przypadku braku sugestywnych objawów lub wyników badań.
   3. Nowa arytmia serca niekontrolowana medycznie. EKG nie jest wymagane do oceny arytmii w przypadku braku sugestywnych objawów lub wyników badań.
   4. Niedociśnienie wymagające wsparcia wazopresyjnego.
   5. Aktywna infekcja: wyniki testów diagnostycznych wskazujące na nową infekcję bakteryjną, grzybiczą lub wirusową w ciągu ostatnich 48 godzin.
2. Pacjenci musieli przestrzegać ograniczeń dotyczących terapii przedinfuzyjnej.