CAR-T-soluterapia herkkyyden vähentämiseen munuaissiirrossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18–65-vuotiaat mies- tai naispotilaat, joilla on hemodialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta.
2. UNOS on listattu munuaisensiirtoon vähintään 1 vuoden ajan.

3. Potilaiden on täytettävä jompikumpi seuraavista kahdesta kriteeristä:

   1. Protokollaspesifinen cPRA ≥ 99,5 % EIKÄ sopivaa elävää luovuttajaa, ei kelpaa munuaispariluovutusohjelmiin, veriryhmä on tyyppi O tai B ja ennustaa positiivista virtuaalista ristisovitusta saatavilla olevan kuolleen luovuttajan kanssa
   2. Protokollakohtainen cPRA ≥ 99,9 % Protokollakohtainen cPRA on pyöristettävä kolmesta merkitsevästä luvusta, jotka mitataan ≤ 90 päivän kuluttua ilmoittautumisesta (eli cPRA 0,994500 tai 0,998500 olisi kelvollinen) käyttämällä verkkopohjaista OPTN-laskinta (cPRA:https:). //optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation-calculators/cpra-calculator/); huomioon HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DRB3/4/5 ja -DQB1 Luminex Single Antigen Beads (SAB), joiden MFI on ≥3000; Vaaditaan 1 arkistoitu näyte 6 kuukauden sisällä seulonnasta.
4. Keskuskohtaisten listauskäytäntöjen perusteella cPRA UNetin jonotuslistalla, joka on ≥ 99,5 % (ehdokkaan tulee olla oikeutettu saamaan munuaisten lisäprioriteettia, joka vastaa henkilöitä, joilla on 100 % cPRA)
5. Pystyy ymmärtämään ja antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen osallistua kaikkiin tutkimuksen osa-alueisiin.
6. Halukas pysymään 2 tunnin sisällä kotitutkimuspaikasta vähintään 28 päivää viimeisen T-soluinfuusion jälkeen
7. Lisääntymiskykyisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään ehkäisyä (katso kohta 5.6) vähintään vuoden ajan CAR T -soluinfuusion jälkeen
8. Jos vasta-aiheita ei ole, rokotusten on oltava ajan tasalla DAIT-ohjeiden mukaisesti transplantaatiotutkimuksissa käyville potilaille, ja niissä on oltava TdAP.
9. Positiivinen EBV-kapsidi-IgG:lle
10. Negatiivinen testi piilevän TB-infektion varalta 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Testaus tulee suorittaa käyttämällä joko PPD- tai gamma-interferonivapautumismääritystä (ts. QuantiFERON-TB, T-SPOT.TB). Potilaiden, joiden piilevän tuberkuloosin infektiotesti on positiivinen, on suoritettava asianmukainen LTBI-hoito. Koehenkilö katsotaan kelpoiseksi vain, jos hänen LTBI-testi on negatiivinen 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista TAI hän on suorittanut LTBI-hoidon asianmukaisesti ennen elinsiirtoa. Piilevän TB-infektion hoito-ohjelmien tulisi kuulua CDC:n hyväksymiin ohjelmiin
11. Hemoglobiini >9g/dl
12. ANC ≥ 1 800/μL
13. Absoluuttinen lymfosyyttimäärä 1000/μl tai CD3 T-solumäärä 900/μl
14. Verihiutalemäärä ≥150 000/μl

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on kestokatetrit ensisijaisena hemodialyysin pääsynä
2. Aiempi kiinteä elin (lukuun ottamatta munuaista) tai luuydinsiirto
3. BMI >30 kg/m2
4. Koehenkilöt, joilla on säilynyt tai oligurinen virtsaeritys > 100 cc/vrk ja joilla on toistuva virtsatietulehdus (2 kuudessa kuukaudessa tai 3 vuodessa, katso tutkimusmääritelmät)
5. Poikkeusluokituksessa #4 kuvatut kohteet, joilla on rakenteellinen sairaus, kuten polykystinen munuaissairaus, obstruktiivinen uropatia, johon liittyy munuaiskivitauti, tai henkilöt, joilla on muuten korkeampi virtsatieinfektioiden riski. Anuriapotilaita, joilla on rakenteellinen munuaissairaus, ei suljeta pois
6. Tiedossa oleva aktiivinen tai aiempi invasiivinen sieni-infektio tai ei-tuberkuloottinen mykobakteeri-infektio. Mikä tahansa infektio, joka vaatii sairaalahoitoa ja IV-antibiootteja 4 viikon sisällä seulonnasta tai PO-antibiootteja 2 viikon sisällä
7. Aiemmin HIV, krooninen HBV tai krooninen HCV, hoidosta riippumatta
8. Negatiivinen CMV-serologia
9. PCR:llä havaittavissa oleva viruskuorma HBV, HCV, CMV, EBV, BK tai SARS-CoV2
10. Mikä tahansa B-soluja tuhoava tai monoklonaalinen vasta-ainehoito 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
11. Jatkuva immunosuppressio, mukaan lukien kortikosteroidit, suonensisäinen immunoglobuliini, syklofosfamidi, takrolimuusi, mykofenolihappo tai atsatiopriini 90 päivää ennen tutkimukseen osallistumista
12. Aktiivinen autoimmuunisairaus, mukaan lukien sidekudossairaus, uveiitti, sarkoidoosi, tulehduksellinen suolistosairaus tai multippeliskleroosi, tai sinulla on aiemmin ollut vaikea (tutkijan arvioimana) autoimmuunisairaus, joka vaatii pitkäaikaista immunosuppressiivista hoitoa, paitsi munuaisrajoitteisia autoimmuunisairauksia ilman riskiä systeemisille oireille (esim. IgA-nefropatia)
13. Mikä tahansa krooninen sairaus, joka vaatii keskeytymätöntä antikoagulaatiota tai verihiutaleiden vastaista hoitoa
14. Aiemmin maksakirroosi tai vaikea maksasairaus, mukaan lukien epänormaali maksaprofiili (aspartaattiaminotransferaasi [AST], alaniiniaminotransferaasit [ALT] tai kokonaisbilirubiini > 3 kertaa normaalin yläraja seulonnassa (paitsi potilaat, joiden hyperbilirubinemia johtuu Gilbertin oireyhtymästä)
15. Aiempi sirppisolusairaus tai systeeminen amyloidoosi
16. Sydämenpuhdistuma yli 6 kuukauden ikäisille elinsiirroille ja/tai jokin seuraavista: NYHA-luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, vasemman kammion ejektiofraktio < 40%, äskettäinen (6 kuukauden sisällä) sydäninfarkti tai implantoitava sydäninfarkti/ defibrillaattorit ja/tai kaksikammiotahdistus.
17. Keskivaikea tai vaikea keuhkojen toiminnan poikkeavuus, joka määritellään lepohappisaturaatioksi < 92 % huoneilmassa tai FEV1, TLC tai DLCO (hemoglobiinikorjauksen jälkeen) < 50 % ennustetuista arvoista
18. Potilaat, jotka ovat saaneet elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta leukafereesista
19. Hoito millä tahansa tutkimusaineella 4 viikon (tai 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisajan, sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä seulonnasta
20. Raskaana oleva, tällä hetkellä imettävä tai raskaaksi tulemista suunnitteleva tutkimuksen primaarisen tai siirroksen jälkeisen seurannan aikana.
21. Aiemmat tai nykyiset sosiaaliset tai lääketieteelliset ongelmat; tai fyysisen tutkimuksen tai laboratoriotestien löydökset, joita ei ole lueteltu yllä ja jotka tutkijan mielestä voivat aiheuttaa lisäriskejä tutkimukseen osallistumisesta, voivat häiritä osallistujan kykyä noudattaa tutkimuksen vaatimuksia tai jotka voivat vaikuttaa laatuun tai tulkintaan tutkimuksesta saaduista tiedoista

Lymfoa heikentävän kemoterapian kelpoisuus:

Tutkimuskelpoisuus on arvioitava uudelleen ennen lymfodepletian aloittamista. Lisäksi koehenkilöille on tehtävä hengitysvirustesti nenän tai nenänielun pyyhkäisyistä (laitoskäytännön mukaan) SARS-CoV-2:n ja influenssan varalta 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä suunniteltua lymfodepletio-kemoterapiaa.

1. Jos potilas on influenssapositiivinen, Tamiflua® tai vastaavaa tulee antaa pakkausselosteen mukaan. Potilaan on saatava hoito loppuun ja oireiden on parantunut ja joko hävinnyt tai lähes hävinnyt hoitavan tutkijan harkinnan mukaan ennen lymfooddepletoivaa kemoterapiaa ja CAR T-soluja. Toistuvaa influenssatestausta ei tarvita ennen lymfodepletoivan kemoterapian ja CAR T-soluinfuusion aloittamista.
2. Jos koehenkilön SARS-CoV-2-testi on positiivinen, koehenkilöä hoidetaan laitoskäytännön mukaan. Koehenkilö on kelvollinen aloittamaan lymfodepletoivan kemoterapian ja CAR T-soluinfuusion, kun hänet on vapautettu eristysvaatimuksesta laitos- ja/tai CDC:n ohjeiden mukaisesti.
3. Jos testi on positiivinen jollekin toiselle hengitystievirukselle (esim. osana useiden hengitysteiden patogeenien paneelia influenssan tai SARS-CoV-2:n testauksen aikana), lymfaattia heikentävä kemoterapia ja CAR T-soluinfuusio viivästyvät vähintään 7 päivää varmistaaksesi, että virusinfektion kliinisiä oireita ei esiinny. Jos kliinisiä oireita ilmaantuu, lymfodepletoivaa kemoterapiaa ja CAR T-soluinfuusiota viivästetään, kunnes nämä oireet häviävät.

CAR T-soluinfuusion kelpoisuus:

Tutkija arvioi alla olevat kriteerit lymfooddepletoivan kemoterapian jälkeen ja ennen CAR T-solujen antamista. Koehenkilöille, jotka eivät täytä näitä kriteerejä, CAR T-soluinfuusiota voidaan viivyttää, kunnes kriteerit täyttyvät. Koehenkilöt, jotka saavat lymfoodetuppeutta vähentävää kemoterapiaa, mutta joille CAR T-soluinfuusio viivästyy yli 4 viikkoa lymfooddepletoivan kemoterapian ensimmäisen päivän jälkeen, saavat toisen lymfodiakatoa vähentävän kemoterapian syklin ennen CAR T-soluinfuusiota. Fludarabiinia saaville henkilöille voidaan antaa toinen syklofosfamidisykli, mutta fludarabiinia ei toisteta.

1. Koehenkilöillä ei saa olla suorituskyvyn tai yleisen kliinisen tilan heikkenemistä tai uusia laboratoriopoikkeavuuksia, jotka hoitavan tutkijan mielestä tekisivät CAR T-soluinfuusion jatkamisen vaaralliseksi. Seuraavat ovat erityisiä olosuhteita, jotka oikeuttavat CAR T-soluinfuusion viivästymisen:

   1. Lisähappitarve perifeerisen happisaturaation ylläpitämiseksi ≥95 %.
   2. Kliinisesti merkittävien radiografisten poikkeavuuksien esiintyminen rintakehän röntgenkuvassa. Rintakehän röntgenkuvausta ei vaadita radiografisten poikkeavuuksien arvioimiseksi, jos viittaavia oireita tai tutkimustuloksia ei ole.
   3. Uusi sydämen rytmihäiriö, jota ei ole saatu hallintaan lääketieteellisellä hoidolla. EKG:tä ei vaadita rytmihäiriön arvioimiseksi, jos viittaavia oireita tai tutkimustuloksia ei ole.
   4. Hypotensio, joka vaatii vasopressorin tukea.
   5. Aktiivinen infektio: Diagnostiset testitulokset osoittavat uuden bakteeri-, sieni- tai virusinfektion edellisten 48 tunnin aikana.
2. Tutkittavien on noudatettava infuusiota edeltävää hoitoa koskevia rajoituksia.