CAR-T celleterapi til desensibilisering ved nyretransplantation

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 18-65 år med nyresvigt, der kræver hæmodialyse.
2. UNOS listet til nyretransplantation i mindst 1 år.

3. Patienter skal opfylde et af følgende to kriterier:

   1. Protokolspecifik cPRA ≥99,5 % OG ingen egnet levende donor, ikke kvalificeret til nyreparrede donationsprogrammer, har blodgruppe type O eller B og forudsiger en positiv virtuel krydsmatch til en tilgængelig afdød donor
   2. Protokolspecifik cPRA ≥99,9 % Protokolspecifik cPRA skal afrundes fra tre signifikante tal målt ≤90 dage fra tilmeldingstidspunktet (dvs. cPRA på 0,994500 eller 0,998500 ville være berettiget) ved hjælp af den webbaserede OPPTN cPRA (https: //optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation-calculators/cpra-calculator/); tager højde for HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DRB3/4/5 og -DQB1 Luminex Single Antigen Beads (SAB) med MFI ≥3000; 1 arkiveret prøve inden for 6 måneder efter screening påkrævet.
4. Baseret på centerspecifikke listepolitikker, en cPRA i UNet venteliste, der er ≥99,5% (kandidaten skal være berettiget til yderligere prioritet af nyrer svarende til personer med en 100% cPRA)
5. Kunne forstå og give skriftligt informeret samtykke til at deltage i alle aspekter af undersøgelsen.
6. Er villig til at blive inden for 2 timer fra hjemmestudiestedet i mindst 28 dage efter den sidste T-celleinfusion
7. Personer med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge prævention (se afsnit 5.6) i mindst et år efter CAR T-celle-infusion
8. I mangel af kontraindikation skal vaccinationer være ajourført i henhold til DAIT-vejledningen for patienter i transplantationsforsøg og inkludere TdAP
9. Positiv for EBV capsid IgG
10. Negativ test for latent TB-infektion inden for 3 måneder før tilmelding. Testning bør udføres ved hjælp af enten en PPD- eller interferon-gamma-frigivelsesanalyse (dvs. QuantiFERON-TB, T-SPOT.TB). Patienter med en positiv test for latent TB-infektion skal gennemføre passende behandling for LTBI. En forsøgsperson anses kun for at være kvalificeret, hvis de har en negativ test for LTBI inden for 3 måneder før tilmelding, ELLER de har gennemført LTBI-behandling på passende vis før transplantation. Latente TB-infektionsbehandlingsregimer bør være blandt dem, der er godkendt af CDC
11. Hæmoglobin >9g/dL
12. ANC ≥ 1.800/μL
13. Absolut lymfocyttal 1000/μL eller CD3 T-celleantal 900/μL
14. Blodpladeantal ≥150.000/μL

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner med indlagt katetre som primær adgang til hæmodialyse
2. Tidligere fast organ (undtagen nyre) eller knoglemarvstransplantation
3. BMI >30 kg/m2
4. Forsøgspersoner, der har bevaret eller oligurisk urinproduktion > 100 cc/dag med en historie med tilbagevendende UVI (2 i 6 måneder eller 3 i 1 år, se undersøgelsens definitioner)
5. Individer beskrevet i eksklusionen #4 med strukturel sygdom, såsom polycystisk nyresygdom, obstruktiv uropati med nefrolithiasis eller dem, der på anden måde har højere risiko for urinvejsinfektioner. Anuriske forsøgspersoner med strukturel nyresygdom er ikke udelukket
6. Kendt aktiv aktuel eller historie med invasiv svampeinfektion eller ikke-tuberkuløs mykobakteriel infektion. Enhver infektion, der kræver hospitalsindlæggelse og IV-antibiotika inden for 4 uger efter screening eller PO-antibiotika inden for 2 uger
7. Anamnese med HIV, kronisk HBV eller kronisk HCV, uanset behandling
8. Negativ CMV-serologi
9. Påviselig viral belastning HBV, HCV, CMV, EBV, BK eller SARS-CoV2 ved PCR
10. Enhver B-celledepleterende eller monoklonalt antistofbehandling inden for 6 måneder før indskrivning
11. Modtager igangværende immunsuppression inklusive kortikosteroider, intravenøst ​​immunglobulin, cyclophosphamid, tacrolimus, mycophenolsyre eller azathioprin fra 90 dage før studiestart
12. Aktiv autoimmun sygdom, herunder bindevævssygdom, uveitis, sarkoidose, inflammatorisk tarmsygdom eller dissemineret sklerose, eller har en historie med alvorlig (som vurderet af efterforskeren) autoimmun sygdom, der kræver langvarig immunsuppressiv behandling, bortset fra nyrebegrænsede autoimmune tilstande uden risiko for systemiske manifestationer (f. IgA nefropati)
13. Enhver kronisk sygdom, der kræver uafbrudt anti-koagulation eller anti-blodpladebehandling
14. Anamnese med skrumpelever eller alvorlig leversygdom, inklusive unormal leverprofil (aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferaser [ALT] eller total bilirubin > 3 gange øvre normalgrænse ved screening (undtagen for patienter, hvor hyperbilirubinæmi tilskrives Gilberts syndrom)
15. Anamnese med seglcellesygdom eller systemisk amyloidose
16. Hjerteclearance for transplantation > 6 måneder gammel og/eller et af følgende: NYHA klasse III eller IV hjertesvigt, ustabil angina, venstre ventrikel ejektionsfraktion < 40 %, en historie med nylig (inden for 6 måneder) myokardieinfarkt eller implanterbar cardioverter/ defibrillatorer og/eller biventrikulær pacing.
17. Moderat-svær lungefunktionsabnormitet, defineret som hvilende iltmætning <92 % på rumluft eller FEV1, TLC eller DLCO (efter korrektion for hæmoglobin) <50 % af forudsagte værdier
18. Patienter, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt leukaferese
19. Behandling med ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger (eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst) efter screening
20. Gravid, ammer i øjeblikket eller planlægger at blive gravid under den primære eller post-transplanterede opfølgning af undersøgelsen.
21. Tidligere eller nuværende sociale eller medicinske problemer; eller fund fra fysisk undersøgelse eller laboratorietest, som ikke er anført ovenfor, som efter investigatorens mening kan udgøre yderligere risici ved deltagelse i undersøgelsen, kan forstyrre deltagerens evne til at overholde undersøgelseskravene, eller som kan påvirke kvaliteten eller fortolkningen af data opnået fra undersøgelsen

Lymfodepleterende kemoterapi Berettigelse:

Studieberettigelse skal revurderes før lymfodepletion påbegyndes. Derudover skal forsøgspersonerne gennemgå respiratorisk viral testning på nasale eller nasopharyngeale podninger (pr. institutionel praksis) for SARS-CoV-2 og influenza inden for 7 dage før den første planlagte lymfodepletionskemoterapi.

1. Hvis forsøgspersonen er positiv for influenza, skal Tamiflu® eller tilsvarende indgives pr. indlægsseddel. Forsøgspersonen skal fuldføre behandlingen, og symptomerne skal være i bedring og enten forsvundet eller næsten forsvundet efter den behandlende investigators vurdering, inden han modtager lymfodepletterende kemoterapi og CAR T-celler. Gentagen influenzatest er ikke nødvendig før påbegyndelse af lymfodepletende kemoterapi og CAR T-celleinfusion.
2. Hvis forsøgspersonen tester positiv for SARS-CoV-2, vil forsøgspersonen blive behandlet efter institutionel praksis. Forsøgspersonen vil være berettiget til at påbegynde lymfodepleterende kemoterapi og CAR T-celle-infusion, når de er blevet fjernet fra behovet for isolation i henhold til institutionel og/eller CDC-vejledning.
3. Hvis testen er positiv for en anden respiratorisk virus (f.eks. som en del af et multipleks respiratorisk patogenpanel i løbet af testning for influenza eller SARS-CoV-2), vil lymfodepleterende kemoterapi og CAR T-celle-infusion blive forsinket i mindst 7 dage for at være sikker på, at kliniske symptomer på en virusinfektion ikke udvikler sig. Hvis der udvikles kliniske symptomer, vil lymfodepleterende kemoterapi og CAR T-celleinfusion blive forsinket, indtil disse symptomer er forsvundet.

CAR T-celle-infusionsberettigelse:

Kriterierne nedenfor vil blive vurderet af investigator efter lymfodepleterende kemoterapi og før administration af CAR T-celler. Forsøgspersoner, der ikke opfylder disse kriterier, kan få CAR T-celle-infusion forsinket, indtil kriterierne er opfyldt. Forsøgspersoner, der modtager lymfodepleterende kemoterapi, men hvor CAR T-celle-infusion er forsinket >4 uger efter den første dag af lymfodepletende kemoterapi, vil modtage en anden cyklus med lymfodepletende kemoterapi før CAR T-celle-infusion. For forsøgspersoner, der får fludarabin, kan en anden cyklus af cyclophosphamid administreres, men fludarabin vil ikke blive gentaget.

1. Forsøgspersoner må ikke have udviklet forringelse af præstationsstatus eller overordnet klinisk tilstand eller nye laboratorieabnormiteter, som efter den behandlende investigator ville gøre det usikkert at fortsætte med CAR T-celleinfusion. Følgende er specifikke forhold, der berettiger til at forsinke CAR T-celleinfusion:

   1. Krav om supplerende ilt for at opretholde perifer iltmætning ≥95 %.
   2. Tilstedeværelse af klinisk signifikante radiografiske abnormiteter på røntgen af ​​thorax. Røntgen af ​​thorax er ikke påkrævet for at evaluere for radiografiske abnormiteter i fravær af antydende symptomer eller undersøgelsesresultater.
   3. Ny hjertearytmi ikke kontrolleret med medicinsk behandling. EKG er ikke forpligtet til at evaluere for arytmi i fravær af suggestive symptomer eller undersøgelsesresultater.
   4. Hypotension, der kræver vasopressorstøtte.
   5. Aktiv infektion: Diagnostiske testresultater, der indikerer ny bakteriel, svampe- eller virusinfektion inden for de foregående 48 timer.
2. Forsøgspersoner skal have overholdt restriktioner for præ-infusionsbehandling.