Terapia con células CAR-T para la desensibilización en trasplantes de riñón

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos de 18 a 65 años con insuficiencia renal que requieran hemodiálisis.
2. Listado por UNOS para trasplante de riñón durante al menos 1 año.

3. Los pacientes deben cumplir uno de los dos criterios siguientes:

   1. cPRA específico del protocolo ≥99,5% Y ningún donante vivo adecuado, no elegible para programas de donación de riñón emparejado, tiene grupo sanguíneo tipo O o B y predictivo de una prueba cruzada virtual positiva con un donante fallecido disponible
   2. cPRA específico del protocolo ≥99,9 % El cPRA específico del protocolo se debe redondear a partir de tres cifras significativas medidas ≤90 días desde el momento de la inscripción (es decir, un cPRA de 0,994500 o 0,998500 sería elegible) usando la calculadora OPTN cPRA basada en la web (https: //optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation-calculators/cpra-calculator/); tener en cuenta HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DRB3/4/5 y -DQB1 Luminex Single Antigen Beads (SAB) con MFI ≥3000; Se requiere 1 muestra archivada dentro de los 6 meses posteriores a la evaluación.
4. Según las políticas de listado específicas del centro, un cPRA en la lista de espera de UNet que sea ≥99,5% (el candidato debe ser elegible para una prioridad adicional de riñones equivalente a las personas con un cPRA del 100%).
5. Capaz de comprender y dar consentimiento informado por escrito para participar en todos los aspectos del estudio.
6. Estar dispuesto a permanecer dentro de las 2 horas del sitio del estudio en el hogar durante al menos 28 días después de la última infusión de células T
7. Los sujetos en edad fértil deben aceptar el uso de anticonceptivos (ver Sección 5.6) durante al menos un año después de la infusión de células T con CAR.
8. En ausencia de contraindicaciones, las vacunas deben estar actualizadas según la Guía DAIT para pacientes en ensayos de trasplantes e incluir TdAP.
9. Positivo para IgG de la cápside del VEB
10. Pruebas negativas para infección de tuberculosis latente dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción. Las pruebas deben realizarse utilizando un ensayo de liberación de PPD o de interferón gamma (es decir, QuantiFERON-TB, T-SPOT.TB). Los pacientes con una prueba positiva para la infección de tuberculosis latente deben completar la terapia adecuada para la LTBI. Un sujeto se considera elegible solo si tiene una prueba negativa de LTBI dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción O si ha completado adecuadamente la terapia LTBI antes del trasplante. Los regímenes de tratamiento de la infección latente de tuberculosis deben estar entre los respaldados por los CDC
11. Hemoglobina >9g/dL
12. RAN ≥ 1.800/μL
13. Recuento absoluto de linfocitos 1000/μL o recuento de células T CD3 900/μL
14. Recuento de plaquetas ≥150.000/μL

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con catéteres permanentes como acceso primario para hemodiálisis.
2. Trasplante previo de órgano sólido (excepto riñón) o médula ósea
3. IMC >30 kg/m2
4. Sujetos con producción de orina conservada u oligúrica > 100 cc/día con antecedentes de ITU recurrente (2 en 6 meses o 3 en 1 año, ver definiciones del estudio)
5. Sujetos descritos en la exclusión n.° 4 con enfermedades estructurales como poliquistosis renal, uropatía obstructiva con nefrolitiasis o aquellos con mayor riesgo de infecciones del tracto urinario. No se excluyen los sujetos anúricos con enfermedad renal estructural.
6. Corriente activa conocida o antecedentes de infección fúngica invasiva o infección por micobacterias no tuberculosas. Cualquier infección que requiera hospitalización y antibióticos intravenosos dentro de las 4 semanas posteriores a la detección o antibióticos por vía oral dentro de las 2 semanas
7. Antecedentes de VIH, VHB crónico o VHC crónico, independientemente del tratamiento
8. Serología CMV negativa
9. Carga viral detectable VHB, VHC, CMV, EBV, BK o SARS-CoV2 mediante PCR
10. Cualquier terapia con anticuerpos monoclonales o de reducción de células B dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
11. Recibir inmunosupresión continua, incluidos corticosteroides, inmunoglobulina intravenosa, ciclofosfamida, tacrolimus, ácido micofenólico o azatioprina desde 90 días antes del ingreso al estudio.
12. Enfermedad autoinmune activa, que incluye enfermedad del tejido conectivo, uveítis, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal o esclerosis múltiple, o tiene antecedentes de enfermedad autoinmune grave (a juicio del investigador) que requiere terapia inmunosupresora prolongada, excepto afecciones autoinmunes limitadas a los riñones. sin riesgo de manifestaciones sistémicas (p. ej. Nefropatía por IgA)
13. Cualquier enfermedad crónica que requiera tratamiento anticoagulante o antiplaquetario ininterrumpido.
14. Antecedentes de cirrosis o enfermedad hepática grave, incluido un perfil hepático anormal (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT] o bilirrubina total > 3 veces el límite superior de lo normal en el momento de la selección (excepto en pacientes en quienes la hiperbilirrubinemia se atribuye al síndrome de Gilbert)
15. Historia de anemia de células falciformes o amiloidosis sistémica.
16. Aclaramiento cardíaco para trasplante > 6 meses y/o cualquiera de los siguientes: insuficiencia cardíaca Clase III o IV de la NYHA, angina inestable, fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 %, antecedentes de infarto de miocardio reciente (dentro de los 6 meses) o cardioversor implantable/ desfibriladores y/o estimulación biventricular.
17. Anomalía de la función pulmonar moderada a grave, definida como saturación de oxígeno en reposo <92 % en aire ambiente o FEV1, TLC o DLCO (después de la corrección de hemoglobina) <50 % de los valores previstos
18. Pacientes que hayan recibido alguna vacuna viva dentro de los 30 días posteriores a la leucoféresis planificada.
19. Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas (o 5 vidas medias del fármaco en investigación, lo que sea más largo) después de la detección
20. Embarazada, actualmente amamantando o planeando quedar embarazada durante el seguimiento primario o postrasplante del estudio.
21. Problemas sociales o médicos pasados ​​o actuales; o hallazgos del examen físico o pruebas de laboratorio que no se enumeran anteriormente, que en opinión del investigador, pueden plantear riesgos adicionales de la participación en el estudio, pueden interferir con la capacidad del participante para cumplir con los requisitos del estudio o que pueden afectar la calidad o interpretación. de los datos obtenidos del estudio

Elegibilidad para la quimioterapia linfodeplectora:

La elegibilidad para ingresar al estudio debe volver a evaluarse antes de comenzar la linfodepleción. Además, los sujetos deben someterse a pruebas virales respiratorias en hisopos nasales o nasofaríngeos (según la práctica institucional) para detectar SARS-CoV-2 e influenza dentro de los 7 días anteriores a la primera quimioterapia de linfodepleción planificada.

1. Si el sujeto da positivo en influenza, se debe administrar Tamiflu® o equivalente según el prospecto. El sujeto debe completar el tratamiento y los síntomas deben estar mejorando y resueltos o casi resueltos a juicio del investigador tratante antes de recibir quimioterapia linfodeplectora y células T con CAR. No es necesario repetir las pruebas de influenza antes de iniciar la quimioterapia linfodeplectora y la infusión de células T con CAR.
2. Si el sujeto da positivo por SARS-CoV-2, el sujeto será tratado según la práctica institucional. El sujeto será elegible para iniciar la quimioterapia linfodeplectora y la infusión de células T con CAR una vez que se le haya eliminado el requisito de aislamiento de acuerdo con la orientación institucional y/o de los CDC.
3. Si la prueba es positiva para otro virus respiratorio (p. ej., como parte de un panel múltiple de patógenos respiratorios durante la prueba de influenza o SARS-CoV-2), la quimioterapia linfodeplectora y la infusión de células T con CAR se retrasarán al menos 7 días. para asegurarse de que no se desarrollen síntomas clínicos de una infección viral. Si se desarrollan síntomas clínicos, la quimioterapia linfodeplectora y la infusión de células T con CAR se retrasarán hasta la resolución de estos síntomas.

Elegibilidad para la infusión de células CAR T:

El investigador evaluará los siguientes criterios después de la quimioterapia linfodeplectora y antes de la administración de células T con CAR. A los sujetos que no cumplan estos criterios se les puede retrasar la infusión de células T con CAR hasta el momento en que se cumplan los criterios. Los sujetos que reciben quimioterapia linfodeplectora pero en quienes la infusión de células T con CAR se retrasa más de 4 semanas después del primer día de quimioterapia linfodeplectora recibirán un segundo ciclo de quimioterapia linfodeplectora antes de la infusión de células T con CAR. Para los sujetos que reciben fludarabina, se puede administrar un segundo ciclo de ciclofosfamida, pero no se repetirá fludarabina.

1. Los sujetos no deben haber desarrollado un deterioro en el estado funcional o la condición clínica general o nuevas anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador tratante, harían inseguro continuar con la infusión de células T con CAR. Las siguientes son condiciones específicas que justifican retrasar la infusión de células T con CAR:

   1. Requerimiento de oxígeno suplementario para mantener la saturación de oxígeno periférico ≥95%.
   2. Presencia de anomalías radiológicas clínicamente significativas en la radiografía de tórax. No se requiere una radiografía de tórax para evaluar anomalías radiológicas en ausencia de síntomas sugestivos o hallazgos del examen.
   3. Nueva arritmia cardíaca no controlada con manejo médico. No es necesario realizar un electrocardiograma para evaluar la arritmia en ausencia de síntomas sugestivos o hallazgos del examen.
   4. Hipotensión que requiere soporte vasopresor.
   5. Infección activa: resultados de pruebas de diagnóstico que indican una nueva infección bacteriana, fúngica o viral dentro de las 48 horas anteriores.
2. Los sujetos deben haber cumplido con las restricciones sobre la terapia previa a la infusión.