軽度以上の ROP を検出するための i-ROP DL の検証

目的

この研究には 2 つの部分があります。 i-ROP DL の重要な検証を含む最初の部分の目的は次のとおりです。

• 現在の ROP スクリーニング基準を満たす出生体重 (BW) 1251 g 未満の乳児の遠隔医療環境における、軽度未熟児網膜症 (MTMROP) 以上の検出に対する i-ROP DL の感度と特異度を決定する。
• 現在の ROP スクリーニング基準を満たす出生体重 (BW) 1251 g 未満の乳児の遠隔医療環境において、未熟児網膜症 (TR-ROP) を必要とする治療を検出するための i-ROP DL の感度と特異性を決定する。

この研究は、MTMROP および TR-ROP のスクリーニングにおける i-ROP DL の安全性と有効性を評価するための遡及的、多施設共同観察研究です。 研究デザインは、Intent to Screen (ITS) パラダイムに準拠しています。 この研究では、未熟児急性期網膜症を評価するための遠隔医療アプローチ（e-ROP）研究の対象者1,285名から約1,200名が選択されます。 主要評価項目として、この研究は、未熟児の MTMROP および TR-ROP を検出するための i-ROP DL の感度と特異性を評価し、事前に指定された基準を満たすように設計されています。

i-ROP DL システムの安全性と有効性は両方とも、MTMROP 疾患を正確にスクリーニングするために Retcam 画像を解釈する能力に関連しています。 したがって、各研究エンドポイントは安全性と有効性の両方に対処します。 以下のエンドポイントはすべて、被験者の観察眼に基づいて測定されます。

共主要エンドポイントは次のとおりです。

• 1 ～ 9 VSS (1、2、3 など) の各レベルで MTMROP を検出する i-ROP DL の感度と特異度。
• VSS に基づいて MTMROP を検出するための ROC の AUC。 提案されたパフォーマンス目標は、予想される登録数と事前に指定された規制要件を反映して、MTMROP の感度と特異度が 85.0% と定義されています。 観察された感度と特異度に加えて、ロジスティック回帰を使用して濃縮補正された感度と特異度が計算され、研究対象集団がより高い疾患有病率の被験者で濃縮されていなかった場合に成績が異なっていたかどうかを評価します。

二次エンドポイントは次のとおりです。

• VSS の各レベルでの TR-ROP 検出の感度と特異度。
• VSS に基づいて TR-ROP を検出するための ROC の AUC。
• 濃縮されていない集団（使用目的の集団と同様）におけるMTMROPおよびTR-ROPの検出の陽性および陰性的中率。

この研究の第 2 部の目的には、極めて重要な読者研究が含まれており、i-ROP DL の支援の有無にかかわらず、プラス疾患と非プラス疾患またはプレプラス疾患の診断における読者の正確さを評価します。 以下の治療法に対する眼科医のパフォーマンス指標が評価されます。

• 標準治療プロセスに従った標準評価（「i-ROP DLなし」）
• i-ROP DL を利用した標準治療プロセスに従った評価 (「i-ROP DL あり」) この遡及的マルチリーダー・マルチケース (MRMC) 研究には、約 300 件の眼の症例の豊富なサンプルが含まれます (1 研究)対象当たりの目）：60 プラスの症例、120 のプレプラスの症例、および 120 のプラスなしの症例。 強化は、プラスのケースとプレプラスのケースの割合に関して行われます。

この研究の主な目的は、プラス疾患の確率スコアに基づく受信者動作特性 (ROC) 曲線下面積 (AUC) が、i-ROP DL を使用した場合と比較して統計的に有意に非劣性であるか優れているかを評価することです。 i-ROP DLの支援。 複数の二次エンドポイントについては、次のセクションで概説します。

i-ROP DL の安全性と有効性は両方とも、プラス疾患を正確に診断するための画像を解釈する眼科医の能力に関連しています。 したがって、各研究エンドポイントは安全性と有効性の両方に対処します。

以下のエンドポイントはすべて、i-ROP DL を使用しない場合、i-ROP DL を使用する場合、およびそれらの差を測定します。

共主要エンドポイントは次のとおりです。

• プラス疾患の診断時の確率スコアに基づく、i-ROP DL を使用した場合と使用しない場合の、i-ROP DL を使用した場合の非劣性の被験者ごとの ROC 曲線下面積 (AUC)。
• プラス疾患の診断時の確率スコアに基づいて、i-ROP DL を使用した場合と使用しない場合と比較して、i-ROP DL を使用した場合の被験者ごとの ROC 曲線下面積 (AUC) が優れています。

研究アルファ レベル 0.05 を維持するために、ゲート キープ アプローチに従って 2 つの共主要エンドポイントが連続的にテストされます。

最初の共主要エンドポイントは、i-ROP DL を使用した被験者ごとの平均 AUC が、i-ROP DL を使用しない平均 AUC よりも統計的に有意に劣っていない場合、i-ROP DL の安全性と有効性をうまく実証したとみなされます。アルファ = 0.05 有意水準でのプラス疾患の診断に対する i-ROP DL の補助。

最初の共主要エンドポイントが統計的に有意な場合、2 番目の共主要エンドポイントがテストされます。 i-ROP DL を使用した被験者ごとの平均 AUC が、i-ROP DL を使用しない場合の平均 AUC よりも統計的に有意に優れている場合、2 番目の共主要評価項目は、i-ROP DL の安全性と有効性を首尾よく実証したとみなされます。プラス疾患の診断のための i-ROP DL、アルファ = 0.05 有意水準。

二次エンドポイントは次のとおりです。

• プラス疾患をプラスなし/プレプラスの症例から分類するための i-ROP DL の支援がある場合とない場合の、被験者ごとの平均感度と特異度の違い。

感度と特異度は、プラスを陽性として使用し、3 つのカテゴリー (プラスなし、プラス前、プラス) に対する読者の反応から計算されます。

• プラス疾患をプラスなし/プラス前症例から分類するための i-ROP DL の支援がある場合とない場合の、読者間の合意の違い。
• プレプラス疾患または悪化疾患の診断時の確率スコアに基づく、i-ROP DL を使用した場合と、i-ROP DL を使用しない場合の非劣性の被験者ごとの平均 ROC 曲線下面積 (AUC)。
• プレプラス疾患または悪化疾患の診断時の確率スコアに基づいて、i-ROP DL を使用した場合と使用しない場合と比較して、i-ROP DL を使用した場合の被験者ごとの平均 ROC 曲線下面積 (AUC) が優れています。

背景

未熟児網膜症は、網膜が完全に発達する前に赤ちゃんが未熟児で生まれた場合に発症する病気です[1]。 これは世界中で小児失明の主な原因ですが、正確な診断と、治療が必要な疾患を持つ乳児の適時の治療によって失明は通常回避可能です[1]。 各国では、乳児に眼科検査が必要となる基準が認められています。 米国では、月経後月齢 (PMA) 31 週未満、または体重 1500 グラム未満で生まれたすべての赤ちゃんは、PMA 31 週または生後 4 週のいずれか遅い方から眼科検査を開始する必要があります [2]。 検査で特定された疾患のレベルに応じて、検査は1〜2週間の間隔で繰り返されます。

ROP の診断は、検眼鏡検査 (ベッドサイドでの対面検査) または遠隔デジタル眼底イメージングによる遠隔医療を使用して行われます [2] [3]。 遠隔医療は ROP 診断検査の標準治療として受け入れられており、ほとんどの遠隔医療ワークフローでは、ROP を見逃すリスクを最小限に抑えるために検査が毎週繰り返されます。 検査が対面で行われるか遠隔医療で行われるかにかかわらず、眼科医はゾーン、ステージ、プラス疾患の存在と程度の記録を含む、ROP の国際分類 (ICROP) ガイドラインを使用して ROP の有無を文書化する責任があります [4]。

現在の治療ガイドラインでは、乳児がゾーン I ステージ 3 ROP (プラスの有無にかかわらず) またはプラスのあるゾーンまたはステージとして定義される「タイプ 1」の ROP を発症した場合には、緊急治療 (48 時間以内) を行うべきであると示唆しています [5]。 プラスのないゾーン I ステージ 3 はまれであるため、これらのガイドラインでは、プラス疾患が ROP における治療の必要性を決定する最も重要な臨床的特徴として確立されています。 プラス疾患は一般に、標準的な公開写真と比較したゾーン I の後部網膜血管の拡張および蛇行として定義されます。 しかし、デジタル眼底イメージングがより標準的になるにつれて、実際にはプラス疾患の診断が常に一貫して行われるわけではなく、観察者間で大きなばらつきがあることが明らかになりました。 その結果、2021 年に発行された ICROP 第 3 版では、プレプラスとプラスが眼の ROP の全体的な重症度に関連するスペクトルを実行することが認められています [4] [5]。

1型ROPと診断されたときは治療が緊急であるため、患者に境界性疾患が診断されたとき、その乳児のケアを担当する眼科医は、物流や輸送による治療の遅れを避けるために、対面での眼底検査と可能な治療への紹介を提案することがあります。課題。 そのため、赤ちゃんがタイプ 1 ROP / プラス疾患に進行する前に、重度の ROP を診断する方が良いでしょう。

i-ROP DL システムは、Retcam 3 カメラを使用して眼のスクリーニング検査を行う訓練を受けた看護師、写真家、技術者が使用するスクリーニング装置です。 デバイスの出力は、プレプラス疾患およびプラス疾患における血管変化のスペクトルを反映する各患者に割り当てられる「参照」または「繰り返し」です [6] [7]。

「軽度以上のROP」が検出された場合（「参照」）、アルゴリズムによって分析された同じ画像を使用して、出力は再検討のために眼科医に送信されます（別の検査は必要ありません）。 臨床医は、標準的な遠隔医療ワークフローに基づいて、さらなる管理を決定できます。 「紹介が不要」の場合、赤ちゃんは 1 週間後に再検査を受ける予定になります (遠隔医療プログラムの場合は通常です)。 これにより、赤ちゃんが時間の経過とともに軽度の ROP を超えて進行した場合でも、それを検出して臨床レビューのためにフラグを立てる機会が複数あることが保証されます。 予備研究では、乳児は通常、TR-ROP 診断の 2 ～ 4 週間前に MTMROP の閾値に達し、症例が見逃されるリスクが非常に低いことが示唆されています。

i-ROP DL システムは、Retcam 3 カメラを使用したデジタル眼底画像の遠隔医療レビューを使用して眼科診断を行う眼科医が使用する診断支援デバイスでもあります。 支援診断装置の出力は、プレプラス疾患およびプラス疾患における血管変化のスペクトルを反映する目の高さで割り当てられる「血管重症度スコア」(1 ～ 9) です [6] [7]。 血管重症度スコアは、プラスなし、プラス前、またはプラスの分類の基礎となる確率に基づいて計算され、無作為の専門家がプラス疾患と診断する相対的可能性 (スペクトルの最端では 9、100%) に相当します。プラス疾患を診断する専門家の割合）[7]。

この成果には、プレプラス疾患とプラス疾患の診断を改善し、遠隔医療の文脈で乳児の治療が遅れてしまうリスクを軽減する可能性がある 2 つの利点があります。 まず、血管の重症度が高いほど、プラス疾患の可能性が高いだけでなく、末梢疾患の進行度や程度も高くなります[6][8]。これはすべての画像に表示される場合と表示されない場合があります。 遠隔医療検査において、周辺画像で疾患の段階が見えない場合、眼科医は画像を再検査するか、赤ちゃんに眼底検査を依頼することを検討することがあります。 この場合、「陽性」出力は必ずしも治療介入を引き起こすわけではありませんが、眼科医が診断を下す際には役立ちます。 第二に、血管重症度スコアは、専門家によるプラス疾患の診断に基づいた客観的な指標を提供することにより、プラス疾患の診断と精度に役立ちます [6] [7]。

研究デザイン

パート 1: この臨床研究は、遠隔医療ケア環境における ROP のスクリーニングにおける i-ROP DL の安全性と有効性を評価するための、後ろ向きの多施設共同観察研究です。 研究デザインは、Intent to Screen (ITS) パラダイムに準拠しています。

パート 2: この臨床研究は、約 60 件のプラス症例 (被験者)、120 件のプラス前症例、および 120 件のプラスなし症例の豊富なサンプルを使用した、遡及的で重要なマルチリーダー、マルチケース (MRMC) 研究です。

• 参照標準診断 3 クラスのグラウンド トゥルース (プラスなし、プラス前、またはプラス) の参照標準診断 (RSD) は、すべての目を独立して分類する 5 人の ROP 専門家の多数決分類によって目のレベルで決定されます。データセット。 まれに、2/2/1 の意見の不一致があった場合、過半数（少なくとも 3/5 が同意）になるまで、5 人の専門家が一緒に視力検査を再評価するように求められます。
• RSD プロセス RSD 専門家は、読者調査に含めるために選択されたすべてのケースをレビューします。 RSD の専門家は、眼の画像と画像取得サイトから入手可能な臨床情報に基づいて、各症例の eCRF を完成させます。
• 読み取りプロセス 約 16 人の眼科医が、すべて (約 300) の症例に対して独立して 2 回の読み取りを実行します。 各リーダーは、i-ROP DL を使用しない場合と i-ROP DL を使用する場合の両方で各ケースを読み取ります。

最初の読解では、眼科医が現在の標準治療を要約し、i-ROP DL の助けを借りずに、ROP の国際分類 (ICROP) [1] のゾーン、ステージ、プラス疾患の基準を使用して ROP 重症度の全体的なレベルを評価します。 。

2 回目の読み取りでは、同じ基準を使用して、疾患診断に加えて i-ROP DL 出力の効果を評価します。 想起バイアスを最小限に抑えるために、2 回の読書訪問は約 4 週間の記憶洗い流し期間をあけて行われます。

この臨床研究は、急性期 ROP を評価するための遠隔医療アプローチ (e- ROP) 勉強してください。

ライブラリー内のすべての被験者は、e-ROP 研究に含めることについて書面によるインフォームドコンセントを事前に提供していました。 同意プロセスの一環として、被験者は画像データと裏付けとなる文書が将来の研究や調査に使用できることに同意しました。 この研究では、匿名化されたデータと網膜画像のみが使用されます。

評価可能な症例は、プロトコルの症例包含/除外基準をすべて満たし、適切な品質の眼科検査を完全に受けた被験者として定義されます。 各画像の品質は、焦点、明瞭さ、フィールドの鮮明度に基づいて、良好、適切、不良、または不足に分類されます。

被験者と読者の機密性を確保するための手段には、固有の研究 ID 番号と読者 ID 番号の割り当てが含まれます。

• サンプル サイズと症例の組み合わせ サンプル サイズは約 300 件 (被験者) で、以下の症例の組み合わせが含まれます: プラス ケース 60 件、プレプラス ケース 120 件、プラスなしケース 120 件。
• 症例の選択と対象とする分布 独立した統計学者がこの極めて重要な読者調査の症例を選択し、症例ライブラリー内の症例を使用して達成できる範囲で、登録サイト全体の人種の代表的な分布を提供するために症例がランダムに選択されます。

包含基準と除外基準 この極めて重要な検証研究のすべての症例は、次の適格包含基準と除外基準を満たします。 (プロトコル e-ROP の包含基準と除外基準については、付録 A も参照してください)。 同意があり、すべての包含基準を満たし、除外基準をまったく満たさず、参照標準診断のグランドトゥルースを確立するために必要な精密検査を完了した被験者のみが評価可能であると見なされます。

研究におけるすべてのケースの包含基準は次のとおりです。

• プロトコール e-ROP に基づく適格対象は、現在の ROP スクリーニングを満たす出生体重 (BW) が 1251 g 未満の乳児として定義されます。
• 眼の症例は、プラス症例、プラス症例前、プラス症例なしの参照標準診断を確立するための画質要件を満たしています。
• 対象者は参照標準診断の真実を知っています。 参照標準診断プロセスでプラス疾患の RSD ラベルを作成できない場合、その眼は研究に含まれません。
• 画像は次のデバイスによって取得されました: RetCam Ophysical Imaging Systems 3 (Natus Medical Incorporated)。

研究におけるすべてのケースの除外基準は次のとおりです。

• e-ROPプロトコルに違反している被験者。
• このプロトコルの対象基準に違反している被験者。 症例の選択と対象となる分布 e-ROP 研究からの包含基準および除外基準を満たすすべての被験者がこの研究に含まれます。 e-ROP 研究は、臨床環境におけるプラス疾患症例とプレプラス疾患症例の自然な発生を表しています。 e-ROP 研究内ではデータ強化は行われません。

採用方法

この研究は、ROP 検査の実施経験が少なくとも 1 年ある、さまざまな経験レベルの眼科医によって実施されます。 これらの眼科医は研究症例の収集や検討には関与しておらず、RSD プロセスにも参加していません。 調査アンケートは、ROP 診断に費やされる専門時間の割合を決定するために、見込み読者に送信されます。 研究者らは、米国小児眼科・斜視学会および網膜学会のリストサーブを通じて、読者候補者を招待する予定だ。 長年の経験に基づいたさまざまな経験を持つ約 16 人の眼科医が、研究ケースを読んで採点するために選ばれます。

ROP の読書体験は 3 つのグループに分類されます。

• High Experience Reader - ROP 画像の読み取り経験が 10 年を超える眼科医として定義されます。
• 中程度の経験を持つ読者 - ROP 画像の読み取りに 5 ～ 10 年の経験を持つ眼科医として定義されます。
• 経験の浅い読者 - ROP 画像の読み取り経験が 1 ～ 4 年ある眼科医として定義されます。

研究に参加するすべての読者の対象基準 (認定基準) は次のとおりです。

• 米国の学会資格/学会認定および認可を受けた医師、眼科医師。 (米国眼科学会または同等の認定)
• 読者研究契約書に署名しました。
• インフォームドコンセントに署名しました。
• 研究プロトコルおよび研究ソフトウェアの使用に関するトレーニングが成功していること。

同意プロセス

各読者は、このプロトコルの読者研究に参加する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。 読者は世界中にいるため、調査員は docusign を通じて電子同意を提供します。

関与する手順 読解プロセスの目的 読解プロセスの目的は、読者が解釈のために電子症例報告フォームにプラス、プレプラス、プラスなしの評価カテゴリー、プラスおよびプレプラス以下の確率スコアを提供することです。 i-ROP DL を使用した場合と使用しない場合の研究ケースの比較。

読書プロセスの実施 読者トレーニングが正常に完了した後、読者は、読者研究ケース セットの各ケースを独立してレビューし、採点します。 出生体重、在胎週数、眼科検査時の月経後年齢など、被験者に関する臨床情報が読者に提供されます。 各リーダーは指定された読み取りステーションで作業し、すべてのケースについて 2 つの読み取りセクションを独立して実行します。 各リーダーは、標準の読み取り値と i-ROP DL を利用した読み取り値の両方で各ケースを読み取ります。 各リーダーは、最初の訪問時に標準の読み取りとしてすべてのケースを読み取ります。 読者は 2 回目の訪問時に i-ROP DL を利用して症例を読みます。 記憶想起バイアスを最小限に抑えるために、2 つの読み取りセクションは約 4 週間の記憶洗い流し期間によって区切られます。

読み取りステーションは、安全な Web 接続を通じてサーバーから事前にロードされたケースを提供します。 1件あたりの閲覧時間に制限はありません。 各読書セッション中に昼休みが提供され、読者は必要に応じて 1 時間ごとに 5 ～ 10 分の休憩をとることが推奨されます。 各読者は、自分の解釈を電子症例報告フォームに直接入力します。 各読者は、文書化された情報を確認する証明書フォームに署名します。

Core Reading Center 読み取りプロセスは、遠隔医療評価の意図された使用例と同様に、読者の自宅またはオフィスでリモートで実行されます。

通訳用ケースの準備 被験者の機密性を維持するため、被験者を特定するデータは表示されません。 追跡目的で、ケース ID 番号に関連付けられた一意の画像識別子が各画像に表示されます。 読者の機密性を維持するために、電子症例報告フォームに入力するための重要な読者調査に参加する各読者に固有の ID 番号が割り当てられます。

研究中に収集された情報は、画像取得センターやリーダーのパフォーマンスの特定を妨げない方法で報告されます。