Проверка i-ROP DL для обнаружения более чем легкой ROP

Цели

Данное исследование состоит из 2 частей. Целями первой части, включающей основную проверку i-ROP DL, являются:

• Определить чувствительность и специфичность i-ROP DL для выявления более чем легкой ретинопатии недоношенных (MTMROP) в условиях телемедицины у младенцев с массой тела при рождении (BW) менее 1251 г, соответствующих текущим критериям скрининга ROP.
• Определить чувствительность и специфичность i-ROP DL для выявления ретинопатии недоношенных, требующей лечения (TR-ROP) в условиях телемедицины у младенцев с массой тела при рождении (BW) менее 1251 г, соответствующих текущим критериям скрининга ROP.

Это исследование представляет собой ретроспективное многоцентровое обсервационное исследование для оценки безопасности и эффективности i-ROP DL при скрининге MTMROP и TR-ROP. Дизайн исследования соответствует парадигме Intent to Screen (ITS). В исследовании будет выбрано около 1200 субъектов из 1285 субъектов исследования телемедицинских подходов к оценке острой фазы ретинопатии недоношенных (e-ROP). В качестве основной конечной точки это исследование предназначено для оценки чувствительности и специфичности i-ROP DL для выявления MTMROP и TR-ROP у недоношенных детей на предмет соответствия заранее определенным критериям.

Безопасность и эффективность системы i-ROP DL связаны со способностью интерпретации изображений Retcam для точного выявления заболевания MTMROP. Таким образом, каждая конечная точка исследования касается как безопасности, так и эффективности. Все следующие конечные точки измеряются на основе исследуемого глаза субъектов.

Сопервичными конечными точками являются:

• Чувствительность и специфичность i-ROP DL при обнаружении MTMROP на каждом уровне 1-9 VSS (1, 2, 3 и т. д.).
• AUC ROC для обнаружения MTMROP на базе ВСС. Предлагаемые целевые показатели эффективности определены на уровне 85,0% чувствительности и специфичности для MTMROP, что отражает ожидаемое количество учащихся и заранее определенные нормативные требования. В дополнение к наблюдаемым чувствительности и специфичности, чувствительность и специфичность с поправкой на обогащение будут рассчитываться с использованием логистической регрессии, чтобы оценить, были ли бы результаты другими, если бы исследуемая популяция не была обогащена субъектами с более высокой распространенностью заболевания.

Вторичными конечными точками являются:

• Чувствительность и специфичность обнаружения TR-ROP на каждом уровне VSS.
• AUC ROC для обнаружения TR-ROP на основе ВСС.
• Положительные и отрицательные прогностические значения для обнаружения MTMROP и TR-ROP в необогащенной популяции (аналогично популяции предполагаемого использования).

Цель второй части этого исследования включает в себя основное исследование читателей и оценку точности читателей в диагностике плюсового заболевания по сравнению с отсутствием плюсового заболевания или предплюсовым заболеванием с помощью i-ROP DL или без него. Будут оцениваться показатели эффективности работы офтальмологов по следующим методам:

• Стандартная оценка в соответствии со стандартным процессом оказания медицинской помощи («без i-ROP DL»)
• Оценка в соответствии со стандартным процессом оказания медицинской помощи с помощью i-ROP DL («с i-ROP DL»). Это ретроспективное многосчитывающее исследование с несколькими случаями (MRMC) будет включать расширенную выборку из примерно 300 глазных случаев (1 исследование). глаз на субъект): 60 случаев с плюсом, 120 случаев с плюсом и 120 случаев без плюса. Обогащение происходит в отношении пропорций плюсовых случаев и предплюсовых случаев.

Основная цель этого исследования - оценить, является ли площадь под кривой рабочей характеристики приемника (ROC) (AUC), основанной на показателях вероятности плюс заболевания, статистически значимо не хуже или лучше с помощью i-ROP DL по сравнению с без с помощью i-ROP DL. Несколько вторичных конечных точек описаны в следующем разделе.

Безопасность и эффективность i-ROP DL связаны со способностью офтальмологов интерпретировать изображения для точной диагностики плюсовой болезни. Таким образом, каждая конечная точка исследования касается как безопасности, так и эффективности.

Все следующие конечные точки измеряются без помощи i-ROP DL, с помощью i-ROP DL и их разность.

Сопервичными конечными точками являются:

• Не меньшая средняя площадь под кривой ROC (AUC) на каждого субъекта с помощью i-ROP DL по сравнению с без помощи i-ROP DL, на основе оценок вероятности при диагностике плюсового заболевания.
• Превосходящая средняя площадь под кривой ROC (AUC) на каждого субъекта с помощью i-ROP DL по сравнению с без помощи i-ROP DL, на основе оценок вероятности при диагностике плюсового заболевания.

Чтобы поддерживать альфа-уровень исследования на уровне 0,05, две первичные конечные точки будут проверены последовательно, следуя принципу «контроля».

Считается, что первая совместная первичная конечная точка успешно продемонстрировала безопасность и эффективность i-ROP DL, если средняя AUC на каждого субъекта с помощью i-ROP DL статистически значимо не уступает средней AUC без с помощью i-ROP DL для диагностики плюсовой болезни на уровне значимости альфа = 0,05.

Если первая совместная первичная конечная точка является статистически значимой, будет проверена вторая совместная первичная конечная точка. Будет считаться, что вторая совместная первичная конечная точка успешно продемонстрировала безопасность и эффективность i-ROP DL, если средняя AUC для каждого субъекта с помощью i-ROP DL статистически значимо превосходит среднюю AUC без помощи i-ROP DL. i-ROP DL для диагностики плюсовой болезни на уровне значимости альфа = 0,05.

Вторичными конечными точками являются:

• Различия в средней чувствительности и специфичности считывателей по каждому субъекту с использованием и без использования i-ROP DL для классификации плюсового заболевания от случаев без плюса/пред-плюса.

Чувствительность и специфичность рассчитываются на основе ответа читателя для трех категорий (без плюса, до плюса и плюса), используя плюс как положительный результат.

• Разница в согласии между читателями с помощью i-ROP DL и без него для классификации плюсового заболевания от случаев без плюса/пред-плюса.
• Не меньшая средняя площадь под кривой ROC (AUC) на каждого субъекта с помощью i-ROP DL по сравнению с без помощи i-ROP DL, на основе оценок вероятности при диагностике пре-плюс или более тяжелого заболевания.
• Превосходящая средняя площадь под кривой ROC (AUC) для каждого пациента с помощью i-ROP DL по сравнению с без использования i-ROP DL, на основе показателей вероятности при диагностике заболевания до плюс или более тяжелого.

Фон

Ретинопатия недоношенных — заболевание, которое развивается, когда дети рождаются преждевременно до полного развития сетчатки [1]. Это основная причина детской слепоты во всем мире, но слепоты обычно можно избежать при точной диагностике и своевременном лечении младенцев с заболеванием, требующим лечения [1]. В каждой стране приняты критерии, по которым младенцам требуется проверка зрения. В Соединенных Штатах всем детям, рожденным менее 31 недели постменструального возраста (ПМА) или весом менее 1500 граммов, требуется диагностическое обследование глаз, начиная с 31 недели ПМВ или через 4 недели после рождения, в зависимости от того, что наступит позже [2]. Обследования повторяются с интервалом 1-2 недели в зависимости от уровня заболевания, выявленного при обследовании.

Диагностика РН проводится либо с помощью офтальмоскопии (личный осмотр у постели больного), либо с помощью телемедицины с дистанционной цифровой визуализацией глазного дна [2] [3]. Телемедицина стала приемлемым стандартом лечения диагностических обследований РН, и в большинстве телемедицинских рабочих процессов обследования повторяются еженедельно, чтобы свести к минимуму риск пропуска РН. Независимо от того, проводятся ли обследования лично или посредством телемедицины, офтальмолог несет ответственность за документирование наличия или отсутствия РН с использованием рекомендаций Международной классификации РН (ICROP), включая документирование наличия и степени зоны, стадии и плюс заболевания [4].

Текущие рекомендации по лечению предполагают, что срочное лечение (в течение 48 часов) должно проводиться, когда у детей развивается РН «типа 1», определяемая как зона I, стадия 3 РН (с плюсом или без него), или любая зона или стадия с плюсом [5]. Поскольку стадия 3 зоны I без плюса встречается редко, в этих рекомендациях установлено, что плюсовая болезнь является наиболее важным клиническим признаком, определяющим необходимость лечения РН. Заболевание Плюс обычно определяется как расширение и извитость задних сосудов сетчатки в зоне I по сравнению со стандартной опубликованной фотографией. Однако по мере того, как цифровая визуализация глазного дна стала более стандартной, стало ясно, что на практике диагноз плюс-заболевания не всегда ставится последовательно, со значительной вариабельностью между наблюдателями. В результате в третьем издании ICROP, опубликованном в 2021 году, признается, что пре-плюс и плюс имеют спектр, связанный с общей тяжестью РН в глазу [4] [5].

Поскольку лечение является неотложным при диагностике РН 1 типа, когда у пациентов диагностируется пограничное заболевание, офтальмолог, ответственный за уход за этим ребенком, может предложить направление на личное офтальмоскопическое обследование и возможное лечение, чтобы избежать задержки лечения в случае логистических или транспортных проблем. вызовы. По этой причине лучше диагностировать тяжелую РН до того, как у ребенка разовьется болезнь РН 1 типа/плюс.

Система i-ROP DL — это устройство для скрининга, предназначенное для использования обученными медсестрами, фотографами или техническими специалистами, выполняющими скрининговое обследование глаз с помощью камеры Retcam 3. Выходом прибора является «реферат» или «повтор», который назначается каждому пациенту и отражает спектр сосудистых изменений при преплюсном и плюсальном заболевании [6] [7].

Результаты будут отправлены офтальмологу для проверки, если будет обнаружена «более чем легкая РН» («направление»), с использованием тех же изображений, которые анализируются алгоритмом (отдельное обследование не требуется). Врач может принять решение о дальнейшем лечении на основе стандартного рабочего процесса телемедицины. В случаях, когда «направление не требуется», ребенка назначат на контрольный осмотр через 1 неделю (типично для телемедицинских программ). Это гарантирует, что если со временем у ребенка развивается более чем легкая РН, у него будет множество возможностей обнаружить это и пометить для клинического обследования. Предварительные исследования показывают, что младенцы обычно достигают порога MTMROP за 2–4 недели до постановки диагноза TR-ROP, что делает риск пропуска случая очень низким.

Система i-ROP DL также является вспомогательным диагностическим устройством, предназначенным для использования офтальмологами, выполняющими диагностические обследования глаз с использованием телемедицинского просмотра цифровых изображений глазного дна с помощью камеры Retcam 3. Результатом работы вспомогательного диагностического устройства является «балл тяжести сосудов» (от 1 до 9), присваиваемый на уровне глаз и отражающий спектр сосудистых изменений при пре- и плюс-болезни [6] [7]. Оценка тяжести сосудов рассчитывается на основе базовой вероятности классификации «нет плюса», «преплюса» или «плюса» и соответствует относительной вероятности того, что случайный эксперт диагностирует плюсовое заболевание (на крайнем конце спектра, 9, 100% экспертов диагностируют плюс заболевание) [7].

Этот результат имеет два преимущества, которые могут улучшить диагностику пре-плюс и плюс-болезней, а также снизить риск позднего лечения младенцев в контексте телемедицины. Во-первых, более высокая выраженность сосудов связана не только с более высокой вероятностью плюс-заболевания, но также с более высокой стадией и степенью периферического заболевания [6] [8], что может быть видно или не видно на всех изображениях. При телемедицинском осмотре, если стадия заболевания не видна на периферических изображениях, офтальмолог может рассмотреть возможность повторения изображений или направления ребенка на офтальмоскопическое обследование. В этом случае «положительный» результат не обязательно вызовет какое-либо терапевтическое вмешательство, но поможет офтальмологу поставить диагноз. Во-вторых, оценка степени тяжести сосудов поможет в диагностике и точности плюс-заболевания, предоставляя объективный показатель, привязанный к экспертной диагностике плюс-заболевания [6] [7].

Дизайн исследования

Часть 1. Это клиническое исследование представляет собой ретроспективное многоцентровое обсервационное исследование для оценки безопасности и эффективности i-ROP DL при скрининге РН в условиях телемедицины. Дизайн исследования соответствует парадигме Intent to Screen (ITS).

Часть 2: Это клиническое исследование представляет собой ретроспективное, базовое исследование с несколькими читателями и множеством случаев (MRMC) с расширенной выборкой, состоящей примерно из 60 плюс случаев (субъектов), 120 случаев с преплюсом и 120 случаев без плюса.

• Эталонный стандартный диагноз. Эталонный стандартный диагноз (RSD) для 3-го класса достоверности (без плюса, до плюса или плюса) будет определяться на уровне глаз по мажоритарной классификации из 5 экспертов ROP, которые независимо классифицируют все глаза в набор данных. В маловероятном случае разногласий 2/2/1 пяти экспертам будет предложено вместе пересмотреть оценку зрения до тех пор, пока не будет достигнуто большинство (по крайней мере 3/5 не согласятся).
• Процесс ОСБ Эксперты ОСБ рассмотрят все дела, отобранные для включения в читательское исследование. Эксперты ОСБ составят электронную ИРК для каждого случая на основе изображений глаз и доступной клинической информации с сайта получения изображений.
• Процесс чтения Приблизительно 16 офтальмологов независимо проведут два чтения во всех (около 300) случаях. Каждый читатель прочитает каждый случай как без помощи i-ROP DL, так и с помощью i-ROP DL.

При первом чтении будут кратко изложены текущие стандарты оказания медицинской помощи, при этом офтальмолог оценивает общий уровень тяжести РН без помощи i-ROP DL с использованием критериев Международной классификации РН (ICROP) [1] для зоны, стадии и плюс заболевания. .

Во втором чтении будет оцениваться влияние выходных данных i-ROP DL на диагностику плюсовых заболеваний с использованием тех же критериев. Чтобы свести к минимуму предвзятость воспоминаний, два посещения чтения будут разделены периодом вымывания памяти продолжительностью примерно четыре недели.

Это клиническое исследование представляет собой ретроспективное, базовое исследование с несколькими читателями и несколькими случаями (MRMC) с расширенной выборкой из примерно 300 случаев, которые будут выбраны из библиотеки телемедицинских случаев, собранных в разделе «Телемедицинские подходы к оценке острой фазы РН» (e- РОП) Исследование.

Все субъекты в библиотеке ранее предоставили письменное информированное согласие на включение в исследование e-ROP. В рамках процесса получения согласия субъекты согласились, что данные изображений и подтверждающая документация могут быть использованы для будущих исследований и расследований. В этом исследовании будут использоваться только обезличенные данные и изображения сетчатки.

Случаи, поддающиеся оценке, определяются как субъекты, которые соответствуют всем критериям включения/исключения протокольных случаев и которые прошли полный набор офтальмологического обследования надлежащего качества. Качество каждого изображения классифицируется как хорошее, адекватное, плохое или отсутствующее в зависимости от фокуса, четкости и четкости поля.

Меры по обеспечению конфиденциальности субъектов и читателей включают присвоение уникальных идентификационных номеров исследования и читателей.

• Размер выборки и состав случаев Расширенная выборка включает примерно 300 случаев (субъектов) со следующим составом случаев: 60 случаев плюс, 120 случаев с плюсом и 120 случаев без плюса.
• Отбор случаев и целевое распределение Независимый статистик отберет случаи для этого основного исследования читателей, и случаи будут выбраны случайным образом, чтобы обеспечить репрезентативное распределение расы по местам регистрации, в той степени, в которой это может быть достигнуто с использованием случаев в библиотеке случаев.

Критерии включения и исключения. Все случаи для этого основного валидационного исследования будут соответствовать следующим критериям включения и исключения. (см. также Приложение А, где указаны критерии включения и исключения протокола e-ROP). Подлежащими оценке будут считаться только те субъекты, которые получили согласие, соответствовали всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, а также прошли необходимое обследование для установления достоверности стандартного диагноза.

Критерии включения всех случаев в исследование следующие:

• Подходящие субъекты в соответствии с протоколом e-ROP, определяемые как младенцы с массой тела при рождении (BW) менее 1251 г, соответствующие текущему скринингу ROP.
• Случаи с глазами соответствуют требованиям к качеству изображений для установления эталонного стандартного диагноза случаев с плюсом, предплюсом и без плюса.
• Субъекты знали основную истину стандартного диагноза. Если процесс диагностики эталонного стандарта не может создать метку RSD для плюсовой болезни, глаз не будет включен в исследование.
• Изображение получено с помощью следующего устройства: RetCam Ophthalmic Imaging Systems 3 (Natus Medical Incorporated).

Критерии исключения для всех случаев из исследования следующие:

• Субъекты, нарушившие протокол e-ROP.
• Субъекты, нарушающие критерии включения настоящего протокола. Отбор случаев и целевое распространение. В это исследование будут включены все субъекты, соответствующие критериям включения и исключения из исследования e-ROP. Исследование e-ROP представляет собой естественное возникновение случаев плюс- и пре-плюс заболевания в клинической среде. В рамках исследования e-ROP не происходит обогащения данных.

Методы набора персонала

Это исследование будет проводиться сертифицированными офтальмологами различного уровня опыта, имеющими не менее одного года опыта проведения исследований РН. Эти офтальмологи не будут участвовать в сборе или рассмотрении случаев исследования и не будут участвовать в процессе RSD. Потенциальным читателям будет отправлена ​​анкета-опрос, чтобы определить долю их профессионального времени, посвященную диагностике РН. Исследователи будут приглашать потенциальных читателей через рассылку Американской академии детской офтальмологии и косоглазия и Общества сетчатки. Приблизительно 16 сертифицированных офтальмологов с разнообразным опытом, основанным на многолетнем опыте, будут выбраны для чтения и оценки клинических случаев.

Опыт чтения РОП можно разделить на три группы:

• Читатель с высоким опытом – определяется как офтальмолог, имеющий более 10 лет опыта чтения изображений РН.
• Читатель со средним опытом - определяется как офтальмолог, имеющий 5-10-летний опыт чтения изображений РН.
• Читатель с низким опытом – определяется как офтальмолог, имеющий опыт считывания изображений РН от 1 до 4 лет.

Критерии включения (квалификационные критерии) для всех читателей в исследование следующие:

• Имеющий право на участие в совете директоров США/сертифицированный и лицензированный врач, доктор офтальмологии. (Американский совет офтальмологии или эквивалентная сертификация)
• Подписано соглашение о читательском обучении.
• Подписанное информированное согласие.
• Успешное обучение протоколу исследования и использованию программного обеспечения исследования.

Процесс согласия

Каждый читатель должен предоставить письменное информированное согласие, прежде чем участвовать в исследовании данного протокола. Поскольку читатели расположены по всему миру, следователи предоставят электронное согласие через документацию.

Сопутствующие процедуры Процесс чтения Цель Цель процесса чтения состоит в том, чтобы читатели предоставили оценочные категории «плюс», «до плюс» и «нет плюс», баллы вероятности «плюс» и «преплюс» или хуже в электронных формах истории болезни для их интерпретации. случаев исследования с помощью i-ROP DL и без него.

Проведение процесса чтения После успешного завершения обучения читателей читатели будут самостоятельно просматривать и оценивать каждый из случаев из набора случаев изучения чтения. Читателям будет предоставлена ​​клиническая информация об субъектах, включая массу тела при рождении, гестационный возраст и постменструальный возраст при осмотре глаз. Каждый читатель будет работать на определенной станции чтения и самостоятельно выполнять два раздела чтения во всех случаях. Каждый читатель будет читать каждый случай как при стандартном чтении, так и при чтении с помощью i-ROP DL. Каждый читатель прочитает все случаи как стандартное чтение во время первого посещения. Затем читатель прочитает случаи с помощью i-ROP DL во время второго посещения. Чтобы свести к минимуму предвзятость воспоминаний, два раздела чтения будут разделены периодом вымывания памяти продолжительностью примерно четыре недели.

Станция чтения будет предоставлять предварительно загруженные кейсы с сервера через защищенное веб-соединение. Время чтения, разрешенное для каждого случая, не будет ограничено. Во время каждого сеанса чтения будет предлагаться обеденный перерыв, и читателям будет предложено делать 5-10-минутный перерыв каждый час, по мере необходимости. Каждый читатель будет вводить свои интерпретации непосредственно в электронную форму отчета. Каждый читатель подпишет форму подтверждения, подтверждающую документированную информацию.

Основной центр чтения Процесс чтения будет проводиться удаленно дома или в офисе читателя, как и в случае предполагаемого использования телемедицинской оценки.

Подготовка дел к интерпретации. В целях сохранения конфиденциальности субъектов данные, идентифицирующие субъекта, не отображаются. Уникальные идентификаторы изображений, связанные с идентификационным номером дела, будут видны на каждом изображении в целях отслеживания. Чтобы сохранить конфиденциальность читателей, каждому читателю, участвующему в основном читательском исследовании, будет присвоен уникальный идентификационный номер для записи в электронной форме отчета о случае.

Информация, собранная в ходе исследования, будет представлена ​​таким образом, чтобы исключить идентификацию каких-либо центров получения изображений или производительности читателей.