验证 i-ROP DL 检测轻度 ROP

目标

本研究涉及两个部分。 涉及 i-ROP DL 关键验证的第一部分的目的是：

• 旨在确定 i-ROP DL 在远程医疗环境中检测符合当前 ROP 筛查标准的出生体重 (BW) 小于 1251 g 的婴儿的轻度以上早产儿视网膜病变 (MTMROP) 的敏感性和特异性。
• 确定 i-ROP DL 在远程医疗环境中检测出生体重 (BW) 低于 1251 g 且符合当前 ROP 筛查标准的婴儿是否需要早产儿视网膜病变 (TR-ROP) 治疗的敏感性和特异性。

本研究是一项回顾性、多中心、观察性研究，旨在评估 i-ROP DL 在筛查 MTMROP 和 TR-ROP 中的安全性和有效性。 研究设计符合意图筛选（ITS）范式。 该研究将从评估早产儿急性期视网膜病变（e-ROP）研究的远程医疗方法的 1285 名受试者中选择约 1200 名受试者。 作为其主要终点，本研究旨在评估 i-ROP DL 检测早产儿 MTMROP 和 TR-ROP 的敏感性和特异性，以满足预先指定的标准。

i-ROP DL 系统的安全性和有效性都与解读 Retcam 图像以准确筛查 MTMROP 疾病的能力有关。 因此，每个研究终点都涉及安全性和有效性。 以下所有终点均根据受试者的研究眼睛进行测量。

共同主要终点是：

• i-ROP DL 检测 1-9 VSS（1、2、3 等）各个级别的 MTMROP 的灵敏度和特异性。
• 基于 VSS 检测 MTMROP 的 ROC AUC。 拟议的绩效目标被定义为 MTMROP 的敏感性和特异性为 85.0%，反映了预期的注册人数和预先指定的监管要求。 除了观察到的敏感性和特异性之外，还将使用逻辑回归计算富集校正的敏感性和特异性，以评估如果研究人群没有增加疾病患病率较高的受试者，表现是否会有所不同。

次要终点是：

• VSS 各级别 TR-ROP 检测的灵敏度和特异性。
• 基于VSS检测TR-ROP的ROC的AUC。
• 在未富集人群（类似于预期使用人群）中检测 MTMROP 和 TR-ROP 的阳性和阴性预测值。

本研究第二部分的目的涉及一项关键的读者研究，并将评估读者在有或没有 i-ROP DL 的帮助下诊断附加疾病与无附加疾病或预附加疾病的准确性。 将评估眼科医生以下方式的绩效指标：

• 遵循护理流程标准的标准评估（“无 i-ROP DL”）
• 借助 i-ROP DL（“使用 i-ROP DL”）按照护理流程标准进行评估 这项回顾性多读者多病例 (MRMC) 研究将拥有约 300 例眼部病例的丰富样本（1 项研究每个受试者的眼睛）：60 个加号病例，120 个预加号病例和 120 个无加号病例。 丰富化是关于加号案例和预加号案例的比例。

本研究的主要目的是评估在 i-ROP DL 的帮助下，基于加号疾病概率评分的受试者工作特征 (ROC) 曲线下面积 (AUC) 是否具有统计显着性非劣势或优越性。 i-ROP DL 的帮助。 下一节概述了多个次要终点。

i-ROP DL 的安全性和有效性都与眼科医生解读图像以准确诊断正号疾病的能力有关。 因此，每个研究终点都涉及安全性和有效性。

以下所有端点均是在不使用 i-ROP DL 的情况下、在 i-ROP DL 的帮助下测量的，以及它们的差异。

共同主要终点是：

• 根据诊断为阳性疾病时的概率得分，在 i-ROP DL 的帮助下与没有 i-ROP DL 的帮助下，每个受试者的 ROC 曲线下平均面积 (AUC) 不较差。
• 根据诊断为阳性疾病的概率评分，在 i-ROP DL 的帮助下与没有 i-ROP DL 的帮助下，每个受试者的 ROC 曲线下平均面积 (AUC) 更优。

为了维持研究 alpha 水平 0.05，将按照把关方法依次测试两个共同主要终点。

如果在 i-ROP DL 的帮助下每个受试者的平均 AUC 在统计上显着不劣于没有 i-ROP DL 的平均 AUC，则第一个共同主要终点将被视为已成功证明 i-ROP DL 的安全性和有效性。 i-ROP DL 有助于诊断阳性疾病，α = 0.05 显着性水平。

如果第一个共同主要终点具有统计显着性，则将测试第二个共同主要终点。 如果借助 i-ROP DL 的每位受试者的平均 AUC 在统计学上显着优于不借助 i-ROP DL 的平均 AUC，则第二个共同主要终点将被视为已成功证明 i-ROP DL 的安全性和有效性。 i-ROP DL 用于诊断阳性疾病，α = 0.05 显着性水平。

次要终点是：

• 在使用和不使用 i-ROP DL 的帮助下对阳性疾病与无阳性/阳性病例进行分类时，每个受试者的平均敏感性和特异性存在差异。

敏感性和特异性是根据读者对三个类别（无加号、预加号和加号）的反应计算的，使用加号作为阳性。

• 在使用和不使用 i-ROP DL 将阳性疾病与无阳性/阳性病例分类时，读者间的一致性存在差异。
• 基于诊断前疾病或更严重疾病的概率评分，在 i-ROP DL 的帮助下与没有 i-ROP DL 的帮助下，每位受试者的 ROC 曲线下平均面积 (AUC) 不较差。
• 根据诊断为预加或更严重疾病时的概率得分，在 i-ROP DL 的帮助下与没有 i-ROP DL 的帮助下相比，每个受试者的 ROC 曲线下平均面积 (AUC) 更优。

背景

早产儿视网膜病变是婴儿在视网膜完全发育之前过早出生时发生的疾病[1]。 它是全世界儿童失明的主要原因，但通过准确诊断并及时治疗患有需要治疗疾病的婴儿，失明通常是可以避免的[1]。 每个国家都有公认的婴儿需要进行眼科检查的标准。 在美国，所有月经后年龄 (PMA) 不足 31 周或体重低于 1500 克的婴儿都需要在 PMA 31 周或出生后 4 周（以较晚者为准）开始进行诊断性眼科检查 [2]。 根据检查发现的疾病程度，每隔 1-2 周重复一次检查。

ROP 的诊断可通过检眼镜检查（床边亲自检查）或使用远程数字眼底成像的远程医疗进行[2] [3]。 远程医疗已成为 ROP 诊断检查的可接受的护理标准，并且在大多数远程医疗工作流程中，每周重复一次检查，以最大程度地减少错过 ROP 的风险。 无论检查是亲自进行还是通过远程医疗进行，眼科医生都有责任使用国际 ROP 分类 (ICROP) 指南记录 ROP 的存在或不存在，包括记录区域、阶段和附加疾病的存在和程度 [4]。

目前的治疗指南建议，当婴儿出现“1 型”ROP（定义为 I 区 3 期 ROP（有或没有阳性）或任何有阳性的区域或阶段时，应进行紧急治疗（48 小时内））。 由于 I 区 3 期不伴有阳性的情况很少见，因此这些指南将阳性疾病确定为确定 ROP 治疗需要的最重要的临床特征。 Plus疾病通常被定义为I区后部视网膜血管相对于标准发布的照片​​的扩张和扭曲。 然而，随着数字眼底成像变得更加标准，很明显，在实践中，眼底疾病的诊断并不总是一致的，观察者之间存在显着的差异。 因此，2021 年发布的 ICROP 第三版承认，Pre-Plus 和 Plus 的范围与眼睛 ROP 的总体严重程度相关 [4] [5]。

由于诊断出 1 型 ROP 时治疗紧急，当患者诊断出边缘性疾病时，负责照顾该婴儿的眼科医生可能会建议转诊进行亲自检眼镜检查和可能的治疗，以避免因后勤或运输而延误治疗挑战。 因此，最好在婴儿发展为 1 型 ROP/+ 疾病之前诊断出严重的 ROP。

i-ROP DL 系统是一种筛查设备，供经过培训的护士、摄影师或技术人员使用 Retcam 3 相机进行眼部筛查检查。 设备的输出是分配给每位患者的“参考”或“重复”，反映了加病前和加病时血管变化的范围[6] [7]。

如果检测到“超过轻度 ROP”（“参考”），则输出将发送给眼科医生进行审查，使用算法分析的相同图像（无需单独检查）。 临床医生可以根据标准远程医疗工作流程决定进一步的管理。 如果“无需转诊”，婴儿将被安排在 1 周内接受后续检查（远程医疗计划的典型情况）。 这确保了如果婴儿随着时间的推移发展为超过轻度 ROP，就有多种机会检测到它并将其标记为临床审查。 初步研究表明，婴儿通常在诊断 TR-ROP 前 2-4 周达到 MTMROP 阈值，因此漏诊的风险非常低。

i-ROP DL 系统也是一种辅助诊断设备，供眼科医生使用 Retcam 3 相机对数字眼底图像进行远程医疗审查来执行诊断性眼科检查。 辅助诊断设备的输出是“血管严重程度评分”（1-9），该评分在眼睛水平上分配，反映了加病前和加病时血管变化的范围[6] [7]。 血管严重程度评分是根据无加号、预加号或加号分类的基本概率计算的，并且对应于随机专家诊断加号疾病的相对可能性（在频谱的最末端，9, 100%的专家会诊断加疾病）[7]。

该输出有两个优点，可以改善对附加前和附加疾病的诊断，并降低远程医疗背景下婴儿延迟治疗的风险。 首先，较高的血管严重程度不仅与附加疾病的可能性较高有关，而且还与周围疾病的阶段和程度较高相关[6][8]，这在所有图像上可能可见，也可能不可见。 在远程医疗审查中，如果在外围图像上看不到疾病的阶段，眼科医生可能会考虑重复图像或将婴儿转介进行检眼镜检查。 在这种情况下，“阳性”输出不一定会触发任何治疗干预，但它会帮助眼科医生做出诊断。 其次，血管严重程度评分将通过提供客观指标来帮助诊断和准确性，以专家诊断为基础[6] [7]。

学习规划

第 1 部分：本临床研究是一项回顾性、多中心、观察性研究，旨在评估 i-ROP DL 在远程医疗护理环境中筛查 ROP 的安全性和有效性。 研究设计符合意图筛选（ITS）范式。

第 2 部分：这项临床研究是一项回顾性、关键性、多读者、多病例 (MRMC) 研究，样本丰富，包括约 60 个+病例（受试者）、120 个预+病例和 120 个无+病例。

• 参考标准诊断 3 类基本事实（无加、预加或加）的参考标准诊断 (RSD) 将由 5 名 ROP 专家的多数分类在眼睛水平确定，这些专家将独立对所有眼睛进行分类。数据集。 在不太可能出现 2/2/1 分歧的情况下，5 位专家将被要求一起重新评分眼科检查，直到获得多数票（至少 3/5 同意）。
• RSD 流程 RSD 专家将审查所有选定纳入读者研究的案例。 RSD 专家将根据眼部图像和图像采集站点提供的临床信息，为每个病例完成 eCRF。
• 读取过程 大约 16 名眼科医生将独立对所有（大约 300 个）病例进行两次读取。 每个读者将在没有 i-ROP DL 的帮助下和在 i-ROP DL 的帮助下阅读每个案例。

第一次阅读将概括当前的护理标准，由眼科医生使用 ROP 国际分类 (ICROP) [1] 区域、阶段和附加疾病标准，在不借助 i-ROP DL 的情况下评估 ROP 严重程度的总体水平。

第二次读数将使用相同的标准评估 i-ROP DL 输出对附加疾病诊断的影响。 为了最大限度地减少回忆偏差，两次阅读访问将间隔大约四个星期的记忆清除期。

这项临床研究是一项回顾性、关键性、多读者、多病例 (MRMC) 研究，拥有大约 300 个病例的丰富样本，这些样本将从根据评估急性期 ROP 的远程医疗方法 (e- ROP）研究。

图书馆中的所有受试者之前都提供了纳入 e-ROP 研究的书面知情同意书。 作为同意过程的一部分，受试者同意图像数据和支持文档可用于未来的研究和调查。 本研究仅使用去识别化数据和视网膜图像。

可评估病例被定义为符合所有方案病例纳入/排除标准，并且进行了一整套足够质量的眼科检查的受试者。 根据焦点、清晰度和场定义，每张图像的质量分为良好、足够、较差或缺失。

确保受试者和读者保密性的措施包括分配唯一的研究和读者 ID 号。

• 样本量和病例组合 丰富的样本量约为 300 个病例（受试者），具有以下病例组合：60 个以上病例、120 个预加病例和 120 个无附加病例。
• 案例选择和目标分布 独立统计学家将为这项关键读者研究选择案例，并且随机选择案例以提供跨招募站点的种族代表性分布，只要这可以使用案例库中的案例来完成。

纳入和排除标准 这项关键验证研究的所有病例都将符合以下资格纳入和排除标准。 （另请参阅附录 A 了解方案 e-ROP 的纳入和排除标准）。 只有获得同意、符合所有纳入标准且不符合任何排除标准、并完成了建立参考标准诊断基本事实所需的检查的受试者才会被认为是可评估的。

研究中所有病例的纳入标准如下：

• e-ROP 协议下的合格受试者，定义为符合当前 ROP 筛查的出生体重 (BW) 低于 1251 克的婴儿。
• 眼部病例满足图像质量要求，以建立加号、预加号和无加号病例的诊断参考标准。
• 受试者已知参考标准诊断基本事实。 如果参考标准诊断过程无法为阳性疾病创建 RSD 标签，则眼睛将不会包含在研究中。
• 通过以下设备获取图像：RetCam 眼科成像系统 3（Natus Medical Incorporated）。

研究中所有病例的排除标准如下：

• 违反 e-ROP 协议的受试者。
• 违反本方案纳入标准的受试者。 病例选择和目标分布 所有符合 e-ROP 研究纳入和排除标准的受试者都将纳入本研究。 e-ROP 研究代表了临床环境中自然发生的加号和加号前疾病病例。 e-ROP 研究中没有数据丰富。

招聘方式

这项研究将由具有不同经验水平的委员会认证眼科医生进行，他们至少具有一年的 ROP 检查经验。 这些眼科医生不会参与研究病例的获取或审查，也不会参与 RSD 流程。 我们将向潜在读者发送一份调查问卷，以确定他们用于 ROP 诊断的专业时间比例。 研究人员将通过美国小儿眼科和斜视学会以及视网膜协会的列表服务邀请潜在读者。 将选择大约 16 名经过委员会认证的眼科医生（根据多年的经验）对研究案例进行阅读和评分。

ROP阅读体验将分为三组：

• 高经验读者 - 定义为拥有超过 10 年阅读 ROP 图像经验的眼科医生。
• 中等经验阅读者 - 定义为具有 5-10 年阅读 ROP 图像经验的眼科医生。
• 低经验阅读者 - 定义为具有 1-4 年阅读 ROP 图像经验的眼科医生。

该研究中所有读者的纳入标准（资格标准）如下：

• 美国委员会资格/委员会认证和许可的医生、眼科医生。 （美国眼科委员会或同等认证）
• 签署读者学习协议。
• 签署知情同意书。
• 有关研究方案和研究软件使用的成功培训。

同意程序

每个读者在参与本协议的读者研究之前必须提供书面知情同意书。 由于读者遍布世界各地，调查人员将通过文档签名提供电子同意。

涉及的程序 阅读过程 目的 阅读过程的目的是让读者在电子病例报告表上提供+、预+、不加的评估类别、+、预+或差的概率分数，以供其解释借助和不借助 i-ROP DL 的研究案例。

阅读过程的进行 成功完成读者培训后，读者将独立审查读者研究案例集中的每个案例并对其进行评分。 将向读者提供有关受试者的临床信息，包括出生体重、胎龄和月经后眼科检查年龄。 每位读者将在指定的阅读站工作，并对所有案例独立执行两个阅读部分。 每个读者都会将每个案例作为标准阅读材料和 i-ROP DL 帮助下的阅读材料进行阅读。 每个读者在第一次访问时都会将所有案例作为标准阅读。 然后，读者将在第二次访问期间借助 i-ROP DL 阅读案例。 为了最大限度地减少记忆回忆偏差，两个阅读部分将间隔大约四个星期的记忆清除期。

阅读站将通过安全的网络连接从服务器提供预加载的案例。 每个案例允许的阅读时间不会受到限制。 每次阅读期间将提供午餐休息时间，并鼓励读者根据需要每小时休息 5 至 10 分钟。 每个读者都将直接将他们的解释输入到电子病例报告表中。 每位读者将签署一份证明表格来验证所记录的信息。

核心阅读中心阅读过程将在读者的家中或办公室远程进行，就像远程医疗评估的预期用例一样。

准备解释案例 为了维护受试者的机密性，不会显示任何可识别受试者的数据。 与案件 ID 号相关的唯一图像标识符将在每张图像上可见，以用于跟踪目的。 为了维护读者的机密性，将为参与关键读者研究的每位读者分配一个唯一的 ID 号，以便在电子病例报告表上输入。

研究期间收集的信息将以排除任何图像采集中心或读者表现的方式进行报告。