Validation de l'i-ROP DL pour détecter plus qu'une légère ROP

Objectifs

Cette étude comprend 2 parties. Les objectifs de la première partie impliquant la validation pivot de l'i-ROP DL sont :

• Déterminer la sensibilité et la spécificité de l'i-ROP DL pour la détection d'une rétinopathie plus que légère de la prématurité (MTMROP) dans le cadre de télémédecine des nourrissons dont le poids à la naissance (PC) est inférieur à 1 251 g répondant aux critères de dépistage ROP actuels.
• Déterminer la sensibilité et la spécificité de l'i-ROP DL pour la détection d'un traitement nécessitant une rétinopathie de la prématurité (TR-ROP) dans le cadre de télémédecine des nourrissons dont le poids à la naissance (PC) est inférieur à 1 251 g répondant aux critères de dépistage ROP actuels.

Cette étude est une étude observationnelle rétrospective et multicentrique visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de l'i-ROP DL dans le dépistage du MTMROP et du TR-ROP. La conception de l'étude est conforme au paradigme de l'intention de dépistage (ITS). L'étude sélectionnera environ 1 200 sujets parmi les 1 285 sujets de l'étude sur les approches de télémédecine pour évaluer la rétinopathie en phase aiguë de la prématurité (e-ROP). Comme critère d'évaluation principal, cette étude vise à évaluer la sensibilité et la spécificité de l'i-ROP DL pour la détection du MTMROP et du TR-ROP des nourrissons prématurés pour répondre aux critères prédéfinis.

La sécurité et l'efficacité du système i-ROP DL sont toutes deux liées à la capacité d'interpréter les images Retcam pour dépister avec précision la maladie MTMROP. Chaque critère d’évaluation de l’étude porte donc à la fois sur la sécurité et l’efficacité. Tous les critères d'évaluation suivants sont mesurés sur la base de l'œil étudié des sujets.

Les critères d’évaluation coprimaires sont :

• Sensibilité et spécificité de l'i-ROP DL détectant MTMROP à chaque niveau du 1-9 VSS (1, 2, 3, etc.).
• AUC du ROC pour la détection de MTMROP basée sur le VSS. Les objectifs de performance proposés sont définis à une sensibilité et une spécificité de 85,0 % pour le MTMROP, reflétant les nombres d'inscriptions prévus et les exigences réglementaires prédéfinies. En plus de la sensibilité et de la spécificité observées, la sensibilité et la spécificité corrigées par enrichissement seront calculées à l'aide d'une régression logistique pour évaluer si les performances auraient été différentes si la population étudiée n'avait pas été enrichie de sujets présentant une prévalence de maladie plus élevée.

Les critères d'évaluation secondaires sont :

• Sensibilité et spécificité pour la détection TR-ROP à chaque niveau du VSS.
• AUC du ROC pour la détection de TR-ROP basée sur le VSS.
• Les valeurs prédictives positives et négatives pour la détection de MTMROP et TR-ROP dans une population non enrichie (similaire à la population d'utilisation prévue).

Le but de la deuxième partie de cette étude implique une étude pivot auprès des lecteurs et évaluera l'exactitude des lecteurs dans le diagnostic de la maladie plus par rapport à la maladie sans plus ou pré-plus avec ou sans l'aide de l'i-ROP DL. Les mesures de performance des ophtalmologistes pour les modalités suivantes seront évaluées :

• Évaluation standard suivant le processus de soins standard (« sans i-ROP DL »)
• Évaluation suivant le processus de soins standard à l'aide de l'i-ROP DL (« avec i-ROP DL ») Cette étude rétrospective multi-lecteurs multi-cas (MRMC) aura un échantillon enrichi d'environ 300 cas oculaires (1 étude œil par sujet) : 60 cas plus, 120 cas pré-plus et 120 cas non plus. L'enrichissement concerne les proportions de cas positifs et de cas pré-plus.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer si l'aire sous la courbe des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) (ASC) sur la base des scores de probabilité de plus la maladie est statistiquement significativement non inférieure ou supérieure à l'aide de l'i-ROP DL versus sans le l'aide de l'i-ROP DL. Plusieurs critères d'évaluation secondaires sont décrits dans la section suivante.

La sécurité et l'efficacité de l'i-ROP DL sont toutes deux liées à la capacité des ophtalmologistes à interpréter les images pour diagnostiquer avec précision la maladie positive. Chaque critère d’évaluation de l’étude porte donc à la fois sur la sécurité et l’efficacité.

Tous les paramètres suivants sont mesurés sans l'aide de l'i-ROP DL, à l'aide de l'i-ROP DL, et leur différence.

Les critères d’évaluation coprimaires sont :

• Aire moyenne non inférieure par sujet sous la courbe ROC (AUC) avec l'aide de l'i-ROP DL versus sans l'aide de l'i-ROP DL, sur la base des scores de probabilité lors du diagnostic de la maladie positive.
• Aire moyenne supérieure par sujet sous la courbe ROC (AUC) avec l'aide de l'i-ROP DL par rapport à sans l'aide de l'i-ROP DL, sur la base des scores de probabilité lors du diagnostic de la maladie positive.

Pour maintenir le niveau alpha de l'étude de 0,05, les deux critères d'évaluation co-primaires seront testés séquentiellement suivant l'approche de contrôle.

Le premier critère d'évaluation co-primaire sera considéré comme ayant démontré avec succès l'innocuité et l'efficacité de l'i-ROP DL si l'ASC moyenne par sujet à l'aide de l'i-ROP DL est statistiquement significativement non inférieure à l'ASC moyenne sans le aide de l'i-ROP DL pour le diagnostic de la maladie plus, au niveau de signification alpha = 0,05.

Si le premier critère d'évaluation co-primaire est statistiquement significatif, le deuxième critère d'évaluation co-primaire sera testé. Le deuxième critère d'évaluation co-primaire sera considéré comme ayant démontré avec succès l'innocuité et l'efficacité de l'i-ROP DL si l'ASC moyenne par sujet à l'aide de l'i-ROP DL est statistiquement significativement supérieure à l'ASC moyenne sans l'aide de l'i-ROP DL pour le diagnostic de la maladie plus, au niveau de signification alpha = 0,05.

Les critères d'évaluation secondaires sont :

• Différences de sensibilité moyenne par sujet et de spécificité des lecteurs avec et sans l'aide de l'i-ROP DL pour classer les maladies positives des cas non positifs/pré-plus.

La sensibilité et la spécificité sont calculées à partir de la réponse du lecteur pour les trois catégories (pas de plus, pré-plus et plus), en utilisant plus comme positif.

• Différence d'accord entre lecteurs avec et sans l'aide de l'i-ROP DL pour classer la maladie positive à partir des cas non positifs/pré-plus.
• Aire moyenne non inférieure par sujet sous la courbe ROC (AUC) avec l'aide de l'i-ROP DL versus sans l'aide de l'i-ROP DL, sur la base des scores de probabilité lors du diagnostic d'une maladie pré-plus ou pire.
• Aire moyenne supérieure par sujet sous la courbe ROC (AUC) avec l'aide de l'i-ROP DL versus sans l'aide de l'i-ROP DL, sur la base des scores de probabilité lors du diagnostic d'une maladie pré-plus ou pire.

Arrière-plan

La rétinopathie du prématuré est une maladie qui se développe lorsque les bébés naissent prématurément avant que la rétine ne soit complètement développée [1]. C'est l'une des principales causes de cécité infantile dans le monde, mais la cécité est généralement évitable grâce à un diagnostic précis et à un traitement rapide des bébés atteints d'une maladie nécessitant un traitement [1]. Chaque pays a accepté des critères selon lesquels les bébés doivent subir un examen de la vue. Aux États-Unis, tous les bébés nés à moins de 31 semaines d’âge post-menstruel (APM) ou pesant moins de 1 500 grammes nécessitent des examens oculaires diagnostiques à partir de 31 semaines d’APM ou 4 semaines après la naissance, selon la date la plus tardive [2]. Les examens sont répétés à intervalles de 1 à 2 semaines en fonction du niveau de maladie identifié lors de l'examen.

Le diagnostic de ROP est posé soit par ophtalmoscopie (examen en personne au chevet du patient), soit par télémédecine avec imagerie numérique du fond d'œil à distance [2] [3]. La télémédecine est devenue une norme de soins acceptable pour les examens diagnostiques de la ROP, et dans la plupart des flux de travail de télémédecine, les examens sont répétés chaque semaine afin de minimiser le risque de manquer la ROP. Que les examens aient lieu en personne ou par télémédecine, l'ophtalmologiste est responsable de documenter la présence ou l'absence de ROP en utilisant les directives de la Classification internationale de la ROP (ICROP), notamment en documentant la présence et le degré de la zone, du stade et de la maladie [4].

Les directives thérapeutiques actuelles suggèrent qu'un traitement urgent (dans les 48 heures) doit avoir lieu lorsque les bébés développent une ROP de « type 1 », définie comme une ROP de stade 3 de zone I (avec ou sans plus), ou toute zone ou stade avec plus [5]. Étant donné que la zone I de stade 3 sans plus est rare, ces lignes directrices ont établi la maladie plus comme la caractéristique clinique la plus importante déterminant la nécessité d'un traitement dans la ROP. La maladie Plus est généralement définie comme une dilatation et une tortuosité des vaisseaux rétiniens postérieurs dans la zone I par rapport à une photographie standard publiée. Cependant, à mesure que l'imagerie numérique du fond d'œil est devenue plus standard, il est devenu clair qu'en pratique, le diagnostic de la maladie plus n'est pas toujours posé de manière cohérente, avec une variabilité inter-observateur significative. En conséquence, la 3e édition de l'ICROP, publiée en 2021, reconnaît que les pré-plus et les plus présentent un spectre lié à la gravité globale de la ROP dans l'œil [4] [5].

Parce que le traitement est urgent lorsqu'une ROP de type 1 est diagnostiquée, lorsqu'une maladie limite est diagnostiquée chez les patients, l'ophtalmologiste responsable des soins de ce bébé peut suggérer une référence pour un examen ophtalmoscopique en personne et un éventuel traitement, afin d'éviter un retard de traitement en cas de logistique ou de transport. défis. Pour cette raison, il est préférable de diagnostiquer une ROP sévère avant que les bébés ne progressent vers une maladie ROP de type 1/plus.

Le système i-ROP DL est un appareil de dépistage destiné à être utilisé par des infirmières, des photographes ou des techniciens qualifiés effectuant des examens de la vue à l'aide de la caméra Retcam 3. Le résultat de l'appareil est une « référence » ou une « répétition » attribuée à chaque patient qui reflète le spectre des changements vasculaires dans la maladie pré-plus et plus [6] [7].

Le résultat sera envoyé à un ophtalmologiste pour examen si « une ROP plus qu'légère » est détectée (« référer »), en utilisant les mêmes images analysées par l'algorithme (aucun examen séparé requis). Le clinicien peut décider d'une prise en charge ultérieure sur la base d'un flux de travail de télémédecine standard. Dans les cas « aucune référence n'est nécessaire », le bébé sera programmé pour un examen de suivi dans 1 semaine (typique pour les programmes de télémédecine). Cela garantit que si un bébé évolue vers une ROP plus légère au fil du temps, il existe de multiples possibilités de le détecter et de le signaler pour un examen clinique. Les travaux préliminaires suggèrent que les bébés atteignent généralement le seuil de MTMROP 2 à 4 semaines avant le diagnostic de TR-ROP, ce qui rend très faible le risque d'un cas manqué.

Le système i-ROP DL est également un dispositif d'assistance au diagnostic destiné à être utilisé par l'ophtalmologiste effectuant des examens diagnostiques de la vue à l'aide de l'examen par télémédecine d'images numériques du fond d'œil à l'aide de la caméra Retcam 3. Le résultat du dispositif d'assistance au diagnostic est un « score de gravité vasculaire » (de 1 à 9) attribué au niveau des yeux qui reflète le spectre des changements vasculaires dans la maladie pré-plus et plus [6] [7]. Le score de gravité vasculaire est calculé sur la base de la probabilité sous-jacente d'une classification de non plus, pré-plus ou plus, et correspond à la probabilité relative qu'un expert aléatoire diagnostiquerait une maladie plus (à l'extrême extrémité du spectre, 9, 100 % des experts diagnostiqueraient plus la maladie) [7].

Ce résultat présente deux avantages qui peuvent améliorer le diagnostic des maladies pré-plus et plus et réduire le risque de traitement tardif des bébés dans le contexte de la télémédecine. Premièrement, une gravité vasculaire plus élevée est non seulement associée à une probabilité plus élevée de maladie positive, mais également à un stade et à une étendue plus élevés de la maladie périphérique [6] [8], qui peuvent être visibles ou non sur toutes les images. Lors de l'examen par télémédecine, si le stade de la maladie n'est pas visible sur les images périphériques, l'ophtalmologiste peut envisager de répéter les images ou d'orienter le bébé vers un examen ophtalmoscopique. Dans ce cas, le résultat « positif » ne déclencherait pas nécessairement une intervention thérapeutique, mais il aiderait l'ophtalmologiste à poser le diagnostic. Deuxièmement, le score de gravité vasculaire facilitera le diagnostic et la précision de la maladie plus en fournissant une mesure objective, ancrée au diagnostic expert de la maladie plus [6] [7].

Étudier le design

Partie 1 : Cette étude clinique est une étude observationnelle rétrospective et multicentrique visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de l'i-ROP DL dans le dépistage de la ROP dans le cadre de soins de télémédecine. La conception de l'étude est conforme au paradigme de l'intention de dépistage (ITS).

Partie 2 : Cette recherche clinique est une étude rétrospective, pivot, multi-lecteurs et multi-cas (MRMC) avec un échantillon enrichi d'environ 60 cas plus (sujets), 120 cas pré-plus et 120 cas non plus.

• Diagnostic standard de référence Le diagnostic standard de référence (RSD) pour la vérité terrain à 3 classes (pas de plus, pré-plus ou plus) sera déterminé au niveau des yeux par la classification majoritaire de 5 experts ROP qui classeront indépendamment tous les yeux dans l’ensemble de données. Dans le cas peu probable d’un désaccord 2/2/1, il sera demandé aux 5 experts de reclasser ensemble l’examen de la vue jusqu’à obtenir une majorité (au moins 3/5 d’accord).
• Le processus RSD Les experts RSD examineront tous les cas sélectionnés pour être inclus dans l'étude des lecteurs. Les experts RSD réaliseront un eCRF pour chaque cas, sur la base des images oculaires et des informations cliniques disponibles sur le site d'acquisition d'images.
• Le processus de lecture Environ 16 ophtalmologistes effectueront indépendamment deux lectures sur tous les cas (environ 300). Chaque lecteur lira chaque cas à la fois sans l'aide de l'i-ROP DL puis à l'aide de l'i-ROP DL.

La première lecture récapitulera la norme de soins actuelle avec un ophtalmologiste évaluant le niveau global de gravité de la ROP sans l'aide de l'i-ROP DL en utilisant les critères de la Classification internationale de la ROP (ICROP) [1] pour la zone, le stade et la maladie plus. .

La deuxième lecture évaluera l'effet de la sortie i-ROP DL sur le diagnostic de la maladie positive en utilisant les mêmes critères. Afin de minimiser les biais de rappel, les deux visites de lecture seront séparées par une période d'effacement de mémoire d'environ quatre semaines.

Cette recherche clinique est une étude rétrospective, pivot, multi-lecteurs et multi-cas (MRMC) avec un échantillon enrichi d'environ 300 cas qui seront sélectionnés dans la bibliothèque de cas de télémédecine collectés dans le cadre des approches de télémédecine pour évaluer la ROP en phase aiguë (e- ROP) Étude.

Tous les sujets de la bibliothèque ont préalablement fourni un consentement éclairé écrit pour être inclus dans l'étude e-ROP. Dans le cadre du processus de consentement, les sujets ont convenu que les données d'image et les documents justificatifs pourraient être utilisés pour de futures recherches et enquêtes. Seules les données anonymisées et les images rétiniennes seront utilisées dans cette étude.

Les cas évaluables sont définis comme des sujets qui satisfont à tous les critères d'inclusion/exclusion des cas du protocole et qui ont un ensemble complet d'examens de la vue de qualité adéquate. La qualité de chaque image est classée comme bonne, adéquate, mauvaise ou manquante, en fonction de la mise au point, de la clarté et de la définition du champ.

Les mesures visant à garantir la confidentialité du sujet et du lecteur comprennent l'attribution de numéros d'étude et d'identification de lecteur uniques.

• Taille de l'échantillon et composition de cas Taille d'échantillon enrichie d'environ 300 cas (sujets) avec la composition de cas suivante : 60 cas plus, 120 cas pré-plus et 120 cas non plus.
• Sélection des cas et distribution ciblée Le statisticien indépendant sélectionnera les cas pour cette étude pivot auprès des lecteurs et les cas seront sélectionnés au hasard pour fournir des distributions représentatives de la race entre les sites d'inscription, dans la mesure où cela peut être accompli en utilisant les cas de la bibliothèque de cas.

Critères d'inclusion et d'exclusion Tous les cas de cette étude de validation pivot répondront aux critères d'inclusion et d'exclusion d'éligibilité suivants. (voir également l'annexe A pour les critères d'inclusion et d'exclusion du protocole e-ROP). Seuls les sujets qui ont été consentis, répondaient à tous les critères d'inclusion et à aucun des critères d'exclusion, et ont effectué les travaux nécessaires pour établir la vérité terrain du diagnostic standard de référence seront considérés comme évaluables.

Les critères d'inclusion pour tous les cas de l'étude sont les suivants :

• Sujets éligibles selon le protocole e-ROP, définis comme les nourrissons dont le poids à la naissance (PC) est inférieur à 1 251 g répondant au dépistage ROP actuel.
• Les cas oculaires répondent aux exigences de qualité d'image pour établir le diagnostic standard de référence des cas plus, pré-plus et non plus.
• Les sujets connaissent la vérité terrain du diagnostic standard de référence. Si le processus de diagnostic standard de référence ne peut pas créer une étiquette RSD pour la maladie plus, l'œil ne sera pas inclus dans l'étude.
• Image acquise par l'appareil suivant : RetCam Ophthalmic Imaging Systems 3 (Natus Medical Incorporated).

Les critères d'exclusion pour tous les cas de l'étude sont les suivants :

• Sujets en violation du protocole e-ROP.
• Sujets qui enfreignent les critères d'inclusion de ce protocole. Sélection des cas et distribution ciblée Tous les sujets répondant aux critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude e-ROP seront inclus dans cette étude. L'étude e-ROP représente l'apparition naturelle des cas de maladie plus et pré-plus dans l'environnement clinique. Il n'y a pas d'enrichissement des données dans l'étude e-ROP.

Méthodes de recrutement

Cette étude sera menée auprès d'ophtalmologistes certifiés de différents niveaux d'expérience, avec au moins un an d'expérience dans la réalisation d'examens ROP. Ces ophtalmologistes ne seront pas associés à l'acquisition ou à l'examen des cas d'étude et n'ont pas participé au processus RSD. Un questionnaire d'enquête sera envoyé aux lecteurs potentiels pour déterminer la fraction de leur temps professionnel consacrée au diagnostic de ROP. Les enquêteurs inviteront les lecteurs potentiels via la liste de diffusion de l'American Academy of Pediatric Ophthalmology and Strabismus et de la Retina Society. Environ 16 ophtalmologistes certifiés, possédant une gamme d'expériences basées sur les années d'expérience, seront sélectionnés pour lire et noter les cas d'étude.

L'expérience de lecture ROP sera classée en trois groupes :

• Lecteur à haute expérience - défini comme des ophtalmologistes qui ont plus de 10 ans d'expérience dans la lecture d'images ROP.
• Lecteur d'expérience moyenne - défini comme des ophtalmologistes qui ont 5 à 10 ans d'expérience dans la lecture d'images ROP.
• Lecteur à faible expérience - défini comme des ophtalmologistes qui ont 1 à 4 ans d'expérience dans la lecture d'images ROP.

Les critères d'inclusion (critères de qualification) pour tous les lecteurs de l'étude sont les suivants :

• Docteur en médecine, docteur en ophtalmologie, éligible au conseil d'administration américain/certifié et agréé par le conseil d'administration des États-Unis. (American Board of Ophthalmology ou certification équivalente)
• Accord d'étude de lecteur signé.
• Consentement éclairé signé.
• Formation réussie sur le protocole d'étude et l'utilisation du logiciel d'étude.

Processus de consentement

Chaque lecteur doit fournir son consentement éclairé écrit avant de participer à l'étude des lecteurs de ce protocole. Étant donné que les lecteurs se trouvent partout dans le monde, les enquêteurs fourniront leur consentement électronique via docusign.

Procédures impliquées Le processus de lecture Objectif Le but du processus de lecture est pour les lecteurs de fournir les catégories d'évaluation de plus, pré-plus et sans plus, les scores de probabilité de plus et pré-plus ou pire sur les formulaires électroniques de rapport de cas pour leur interprétation. des cas d'étude avec et sans l'aide de l'i-ROP DL.

Déroulement du processus de lecture Une fois la formation des lecteurs terminée avec succès, les lecteurs examineront et noteront indépendamment chacun des cas de l'ensemble de cas d'étude des lecteurs. Des informations cliniques sur les sujets, notamment le poids à la naissance, l'âge gestationnel et l'âge post-menstruel à l'examen de la vue, seront fournies aux lecteurs. Chaque lecteur travaillera à un poste de lecture désigné et effectuera indépendamment deux sections de lecture sur tous les cas. Chaque lecteur lira chaque cas à la fois comme une lecture standard et une lecture à l'aide de l'i-ROP DL. Chaque lecteur lira tous les cas comme lecture standard lors de la première visite. Le lecteur lira ensuite les cas à l'aide de l'i-ROP DL lors de la deuxième visite. Afin de minimiser les biais de rappel de mémoire, les deux sections de lecture seront séparées par une période d'effacement de mémoire d'environ quatre semaines.

La station de lecture fournira des cas préchargés à partir du serveur via une connexion Web sécurisée. Le temps de lecture accordé par cas ne sera pas limité. Une pause déjeuner sera offerte lors de chaque séance de lecture et les lecteurs seront encouragés à prendre une pause de 5 à 10 minutes chaque heure, selon leurs besoins. Chaque lecteur saisira ses interprétations directement dans le formulaire électronique de rapport de cas. Chaque lecteur signera un formulaire d'attestation vérifiant les informations documentées.

Centre de lecture de base Le processus de lecture sera effectué à distance au domicile ou au bureau du lecteur, comme ce serait le cas dans le cas d'utilisation prévu de l'évaluation en télémédecine.

Préparation des cas pour interprétation Afin de préserver la confidentialité du sujet, aucune donnée d'identification du sujet ne sera affichée. Des identifiants d'image uniques associés au numéro d'identification du dossier seront visibles sur chaque image à des fins de suivi. Pour préserver la confidentialité des lecteurs, un numéro d'identification unique sera attribué à chaque lecteur participant à l'étude pivot sur les lecteurs pour saisie sur le formulaire électronique de rapport de cas.

Les informations collectées au cours de l'étude seront rapportées de telle manière qu'elles excluent l'identification de tout centre d'acquisition d'images ou des performances des lecteurs.