Validace i-ROP DL k detekci více než mírného ROP

Cíle

Tato studie má 2 části. Účely první části zahrnující stěžejní validaci i-ROP DL jsou:

• Stanovit senzitivitu a specificitu i-ROP DL pro detekci více než mírné retinopatie nedonošených (MTMROP) v telemedicínském prostředí kojenců s porodní hmotností (BW) nižší než 1251 g splňujících současná screeningová kritéria ROP.
• Stanovit senzitivitu a specificitu i-ROP DL pro detekci léčby vyžadující retinopatii nedonošených (TR-ROP) v telemedicínském prostředí u kojenců s porodní hmotností (BW) nižší než 1251 g splňujících současná screeningová kritéria ROP.

Tato studie je retrospektivní, multicentrická, observační studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti i-ROP DL při screeningu MTMROP a TR-ROP. Design studie odpovídá paradigmatu Intent to Screen (ITS). Studie vybere přibližně 1200 subjektů z 1285 subjektů studie Telemedicínské přístupy k hodnocení akutní fáze retinopatie předčasně narozených (e-ROP). Jako primární cílový bod je tato studie navržena tak, aby vyhodnotila senzitivitu a specificitu i-ROP DL pro detekci MTMROP a TR-ROP předčasně narozených dětí, aby byla splněna předem specifikovaná kritéria.

Bezpečnost a účinnost systému i-ROP DL jsou spojeny se schopností interpretovat snímky Retcam za účelem přesného screeningu onemocnění MTMROP. Každý koncový bod studie se proto týká bezpečnosti i účinnosti. Všechny následující koncové body jsou měřeny na základě studijního oka subjektů.

Koprimární koncové body jsou:

• Senzitivita a specificita i-ROP DL detekující MTMROP na každé úrovni 1-9 VSS (1, 2, 3 atd.).
• AUC ROC pro detekci MTMROP na základě VSS. Navrhované výkonnostní cíle jsou definovány na 85,0% senzitivitu a specificitu pro MTMROP, odrážející očekávaný počet přihlášených a předem specifikované regulační požadavky. Kromě pozorované senzitivity a specifičnosti bude obohacením korigovaná citlivost a specifičnost vypočítána pomocí logistické regrese, aby se vyhodnotilo, zda by se výkonnost lišila, kdyby studovaná populace nebyla obohacena o subjekty s vyšší prevalencí onemocnění.

Sekundární koncové body jsou:

• Senzitivita a specificita pro detekci TR-ROP na každé úrovni VSS.
• AUC ROC pro detekci TR-ROP na základě VSS.
• Pozitivní a negativní prediktivní hodnoty pro detekci MTMROP a TR-ROP v neobohacené populaci (podobné populaci pro zamýšlené použití).

Účel druhé části této studie zahrnuje klíčovou čtenářskou studii a posoudí přesnost čtenářů v diagnóze plus onemocnění oproti žádnému plus nebo pre-plus onemocnění s pomocí i-ROP DL nebo bez něj. Budou vyhodnoceny výkonnostní metriky oftalmologů pro následující modality:

• Standardní hodnocení podle standardního procesu péče („bez i-ROP DL“)
• Hodnocení podle standardního procesu péče pomocí i-ROP DL („s i-ROP DL“) Tato retrospektivní multi-případová studie (MRMC) bude mít obohacený vzorek přibližně 300 očních případů (1 studie oko na subjekt): 60 případů plus, 120 případů plus a 120 případů plus. Obohacení je s ohledem na poměry plusových případů a pre-plus případů.

Primárním cílem této studie je vyhodnotit, zda je plocha pod křivkou ROC (Receiver Operating Characteristic) (AUC) na základě pravděpodobnostního skóre plus onemocnění statisticky významně non-inferiorní nebo lepší s pomocí i-ROP DL versus bez pomocí i-ROP DL. Několik sekundárních koncových bodů je uvedeno v další části.

Bezpečnost a účinnost i-ROP DL jsou spojeny se schopností oftalmologů interpretujících snímky přesně diagnostikovat plus onemocnění. Každý koncový bod studie se proto týká bezpečnosti i účinnosti.

Všechny následující koncové body jsou měřeny bez pomoci i-ROP DL s pomocí i-ROP DL a jejich rozdíl.

Koprimární koncové body jsou:

• Non-inferiorní průměrná plocha na subjekt pod křivkou ROC (AUC) s pomocí i-ROP DL versus bez pomoci i-ROP DL, na základě skóre pravděpodobnosti při diagnóze plus onemocnění.
• Vynikající průměrná plocha na subjekt pod křivkou ROC (AUC) s pomocí i-ROP DL oproti bez pomoci i-ROP DL, na základě skóre pravděpodobnosti při diagnóze plus onemocnění.

Aby se udržela hladina alfa ve studii 0,05, budou postupně testovány dva koprimární koncové body podle přístupu gate-keep.

První koprimární koncový bod bude považován za úspěšně prokázaný bezpečnost a účinnost i-ROP DL, pokud je průměrná AUC na subjekt pomocí i-ROP DL statisticky významně nižší než průměrná AUC bez pomoc i-ROP DL pro diagnózu plus nemoci, na hladině významnosti alfa = 0,05.

Pokud je první primární cílový bod statisticky významný, bude testován druhý primární cílový bod. Za druhý koprimární cílový bod se bude mít za to, že úspěšně prokázal bezpečnost a účinnost i-ROP DL, pokud je průměrná AUC na subjekt s pomocí i-ROP DL statisticky významně vyšší než průměrná AUC bez pomoci i-ROP DL pro diagnózu plus nemoci, na hladině významnosti alfa = 0,05.

Sekundární koncové body jsou:

• Rozdíly v průměrné senzitivitě a specifičnosti na jednotlivé subjekty u čtenářů s pomocí i-ROP DL a bez ní pro klasifikaci plus onemocnění od případů bez plus/pre-plus.

Citlivost a specifičnost se vypočítávají z odezvy čtenáře pro tři kategorie (žádné plus, pre-plus a plus), přičemž plus je kladné.

• Rozdíl ve shodě mezi čtenáři s pomocí a bez pomoci i-ROP DL pro klasifikaci plus onemocnění od případů bez plus/pre-plus.
• Non-inferiorní průměrná plocha na subjekt pod křivkou ROC (AUC) s pomocí i-ROP DL versus bez pomoci i-ROP DL, na základě skóre pravděpodobnosti při diagnóze pre-plus nebo horšího onemocnění.
• Vynikající průměrná plocha na subjekt pod křivkou ROC (AUC) s pomocí i-ROP DL oproti bez pomoci i-ROP DL, na základě skóre pravděpodobnosti při diagnóze pre-plus nebo horšího onemocnění.

Pozadí

Retinopatie nedonošených je onemocnění, které se rozvíjí, když se děti narodí předčasně ještě před úplným vyvinutím sítnice [1]. Je celosvětově hlavní příčinou dětské slepoty, ale slepotě se obvykle lze vyhnout přesnou diagnózou a včasnou léčbou dětí s onemocněním vyžadujícím léčbu [1]. Každá země přijala kritéria, pro která děti vyžadují oční vyšetření. Ve Spojených státech všechny děti narozené méně než 31 týdnů po menstruačním věku (PMA) nebo vážící méně než 1500 gramů vyžadují diagnostické oční vyšetření počínaje 31. týdnem PMA nebo 4 týdny po narození, podle toho, co nastane později [2]. Vyšetření se opakují v 1-2 týdenních intervalech v závislosti na stupni onemocnění zjištěného při vyšetření.

Diagnostika ROP se provádí buď oftalmoskopicky (osobní vyšetření u lůžka) nebo pomocí telemedicíny se vzdáleným digitálním zobrazením fundu [2] [3]. Telemedicína se stala přijatelným standardem péče o diagnostická vyšetření ROP a ve většině pracovních postupů telemedicíny se vyšetření opakují týdně, aby se minimalizovalo riziko chybějícího ROP. Ať už se vyšetření provádějí osobně nebo prostřednictvím telemedicíny, oftalmolog je zodpovědný za dokumentaci přítomnosti nebo nepřítomnosti ROP pomocí pokynů Mezinárodní klasifikace ROP (ICROP), včetně dokumentace přítomnosti a stupně zóny, stadia a plus onemocnění [4].

Současné pokyny pro léčbu naznačují, že naléhavá léčba (do 48 hodin) by měla nastat, když se u dětí vyvine ROP „typu 1“, definovaný jako ROP 3. zóny zóny I (s plusem nebo bez něj), nebo jakákoli zóna nebo stadium s plusem [5]. Vzhledem k tomu, že zóna I stadium 3 bez plus je vzácná, tato doporučení stanovila plus onemocnění jako nejdůležitější klinický znak určující potřebu léčby u ROP. Plus onemocnění je obecně definováno jako dilatace a tortuozita zadních retinálních cév v zóně I vzhledem ke standardně publikované fotografii. Jak se však digitální zobrazování očního pozadí stalo standardnějším, ukázalo se, že v praxi není diagnóza plus onemocnění vždy prováděna konzistentně s významnou variabilitou mezi pozorovateli. V důsledku toho 3. vydání ICROP, vydané v roce 2021, uznává, že pre-plus a plus mají spektrum, které souvisí s celkovou závažností ROP v oku [4] [5].

Vzhledem k tomu, že léčba je naléhavá, když je diagnostikován ROP 1. typu, když je u pacientů diagnostikováno hraniční onemocnění, oftalmolog odpovědný za péči o toto dítě může navrhnout odeslání na osobní oftalmoskopické vyšetření a možnou léčbu, aby se zabránilo zpoždění léčby v případě logistiky nebo přepravy. výzvy. Z tohoto důvodu je lepší diagnostikovat závažnou ROP dříve, než se u dětí vyvine onemocnění typu 1 ROP / plus.

Systém i-ROP DL je screeningové zařízení pro použití vyškolenými zdravotními sestrami, fotografy nebo techniky provádějícími screeningová oční vyšetření pomocí kamery Retcam 3. Výstupem zařízení je „refer“ nebo „repeat“, který je přiřazen každému pacientovi a který odráží spektrum vaskulárních změn v pre-plus a plus onemocnění [6] [7].

Výstup bude odeslán oftalmologovi ke kontrole, pokud je detekován „více než mírný ROP“ („referovat“), s použitím stejných snímků analyzovaných algoritmem (nevyžaduje se žádné samostatné vyšetření). Lékař může rozhodnout o dalším řízení na základě standardního pracovního postupu telemedicíny. V případech „není potřeba doporučení“ bude miminko naplánováno na kontrolní vyšetření za 1 týden (typické pro programy telemedicíny). To zajišťuje, že pokud se u dítěte postupem času rozvine více než mírný ROP, existuje mnoho příležitostí k jeho detekci a označení ke klinickému přezkoumání. Předběžné práce naznačují, že děti obvykle dosáhnou prahu pro MTMROP 2–4 týdny před diagnózou TR-ROP, takže riziko zmeškaného případu je velmi nízké.

Systém i-ROP DL je také asistenční diagnostické zařízení pro použití očním lékařem provádějícím diagnostická oční vyšetření pomocí telemedicínského prohlížení digitálních snímků očního pozadí pomocí kamery Retcam 3. Výstupem asistivního diagnostického zařízení je „skóre vaskulární závažnosti“ (od 1 do 9), které je přiřazeno na úrovni oka a odráží spektrum vaskulárních změn u pre-plus a plus onemocnění [6] [7]. Skóre vaskulární závažnosti se vypočítá na základě základní pravděpodobnosti klasifikace bez plus, pre-plus nebo plus a odpovídá relativní pravděpodobnosti, že by náhodný odborník diagnostikoval plus onemocnění (na extrémním konci spektra, 9, 100 % expertů by diagnostikoval plus nemoc) [7].

Tento výstup má dvě výhody, které mohou zlepšit diagnostiku pre-plus a plus onemocnění a snížit riziko pozdní léčby u dětí v kontextu telemedicíny. Za prvé, vyšší vaskulární závažnost není spojena pouze s vyšší pravděpodobností plus onemocnění, ale také s vyšším stádiem a rozsahem periferního onemocnění [6] [8], které může, ale nemusí být viditelné na všech snímcích. Pokud při telemedicínském přehledu není na periferních snímcích patrné stadium onemocnění, může oftalmolog zvážit buď opakování snímků, nebo odeslání dítěte na oftalmoskopické vyšetření. V tomto případě by „pozitivní“ výstup nemusel nutně spustit žádnou terapeutickou intervenci, ale pomůže oftalmologovi při stanovení diagnózy. Za druhé, skóre vaskulární závažnosti pomůže při diagnóze a přesnosti plus nemoci tím, že poskytne objektivní metriku, ukotvenou na expertní diagnostiku plus nemoci [6] [7].

Studovat design

Část 1: Tato klinická studie je retrospektivní, multicentrická observační studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti i-ROP DL při screeningu ROP v prostředí telemedicínské péče. Design studie odpovídá paradigmatu Intent to Screen (ITS).

Část 2: Tento klinický výzkum je retrospektivní, stěžejní, multi-čtenářská, multi-případová (MRMC) studie s obohaceným vzorkem přibližně 60 plus případů (subjektů), 120 pre-plus případů a 120 případů bez plus.

• Referenční standardní diagnóza Referenční standardní diagnóza (RSD) pro 3třídní základní pravdu (bez plus, pre-plus nebo plus) bude stanovena na úrovni očí většinovou klasifikací 5 odborníků ROP, kteří nezávisle klasifikují všechny oči v datovou sadu. V nepravděpodobném případě nesouhlasu 2/2/1 bude 5 odborníků požádáno, aby společně přehodnotili oční vyšetření, dokud nebude dosaženo většiny (alespoň 3/5 souhlasí).
• Proces ŘSD Odborníci ŘSD posoudí všechny případy vybrané k zahrnutí do čtenářské studie. Odborníci RSD vyplní eCRF pro každý případ na základě snímků oka a dostupných klinických informací z místa pořízení snímku.
• Proces čtení Přibližně 16 oftalmologů nezávisle provede dvě odečítání u všech (přibližně 300) případů. Každý čtenář si přečte každý případ jak bez pomoci i-ROP DL, tak následně s pomocí i-ROP DL.

V prvním čtení bude rekapitulován současný standard péče s oftalmologem hodnotícím celkovou úroveň závažnosti ROP bez pomoci i-ROP DL pomocí kritérií Mezinárodní klasifikace ROP (ICROP) [1] pro zónu, stadium a plus onemocnění. .

Druhé čtení bude hodnotit účinek výstupu i-ROP DL na diagnózu plus onemocnění pomocí stejných kritérií. Aby se minimalizovalo zkreslení vyvolání, budou dvě návštěvy čtení odděleny periodou vymývání paměti v délce přibližně čtyř týdnů.

Tento klinický výzkum je retrospektivní, stěžejní, multi-čtenářská, multi-případová (MRMC) studie s obohaceným vzorkem přibližně 300 případů, které budou vybrány z knihovny telemedicínských případů shromážděných v rámci Telemedicine Approaches to Evaluating Acute Phase ROP (e- ROP) Studie.

Všechny subjekty v knihovně již dříve poskytly písemný informovaný souhlas se zařazením do studie e-ROP. V rámci procesu souhlasu subjekty souhlasily s tím, že obrazová data a podpůrná dokumentace mohou být použity pro budoucí výzkum a vyšetřování. V této studii budou použity pouze neidentifikovaná data a snímky sítnice.

Hodnotitelné případy jsou definovány jako subjekty, které splnily všechna protokolární kritéria pro zařazení/vyloučení případu a kteří mají kompletní sadu očního vyšetření odpovídající kvality. Kvalita každého snímku je kategorizována jako dobrá, přiměřená, špatná nebo chybějící, na základě zaostření, jasnosti a definice pole.

Opatření k zajištění důvěrnosti subjektu a čtenáře zahrnují přidělení jedinečných identifikačních čísel studie a čtenáře.

• Velikost vzorku a mix případů Obohacená velikost vzorku přibližně 300 případů (předmětů) s následujícím mixem případů: 60 případů plus, 120 případů před plus a 120 případů bez plus.
• Výběr případů a cílená distribuce Nezávislý statistik vybere případy pro tuto stěžejní čtenářskou studii a případy budou náhodně vybrány tak, aby poskytly reprezentativní rozložení rasy mezi registrujícími se místy, pokud toho lze dosáhnout pomocí případů v knihovně případů.

Kritéria pro zařazení a vyloučení Všechny případy pro tuto klíčovou validační studii budou splňovat následující kritéria způsobilosti pro zařazení a vyloučení. (viz také Příloha A, kde jsou uvedena kritéria pro zařazení a vyloučení pro protokol e-ROP). Za hodnotitelné budou považovány pouze subjekty, které byly schváleny, splnily všechna zařazovací kritéria a žádné z vylučovacích kritérií a dokončily potřebné zpracování pro stanovení referenční standardní diagnózy.

Kritéria zařazení pro všechny případy ve studii jsou následující:

• Oprávněné subjekty podle protokolu e-ROP, definované jako kojenci s porodní hmotností (BW) nižší než 1251 g splňující aktuální screening ROP.
• Oční pouzdra splňují požadavky na kvalitu obrazu pro stanovení referenční standardní diagnózy plus, pre-plus a no plus případů.
• Subjekty znaly referenční standardní diagnózu založenou na pravdě. Pokud referenční standardní diagnostický proces nemůže vytvořit označení RSD pro onemocnění plus, oko nebude zahrnuto do studie.
• Snímek pořízený následujícím zařízením: RetCam Ophthalmic Imaging Systems 3 (Natus Medical Incorporated).

Kritéria vyloučení pro všechny případy ve studii jsou následující:

• Subjekty, které porušují protokol e-ROP.
• Subjekty, které porušují zařazovací kritéria tohoto protokolu. Výběr případů a cílená distribuce Do této studie budou zahrnuty všechny subjekty splňující kritéria pro zařazení a vyloučení ze studie e-ROP. Studie e-ROP představuje přirozený výskyt případů plus a pre-plus onemocnění v klinickém prostředí. V rámci studie e-ROP nedochází k žádnému obohacení dat.

Metody náboru

Tato studie bude provedena s certifikovanými oftalmology s různou úrovní zkušeností s minimálně roční praxí při provádění ROP vyšetření. Tito oftalmologové nebudou spojováni s akvizicí nebo přezkoumáním studijních případů a neúčastnili se procesu ŘSD. Potenciálním čtenářům bude zaslán dotazník průzkumu, který určí zlomek jejich profesního času věnovaného diagnostice ROP. Vyšetřovatelé pozvou potenciální čtenáře prostřednictvím seznamu Americké akademie dětské oftalmologie a strabismu a Retina Society. K přečtení a hodnocení případů studie bude vybráno přibližně 16 certifikovaných oftalmologů s řadou zkušeností na základě dlouholetých zkušeností.

Zkušenosti se čtením ROP budou rozděleny do tří skupin:

• High Experience Reader - definován jako oftalmologové, kteří mají > 10 let zkušeností se čtením ROP snímků.
• Medium Experience Reader - definovaný jako oční lékaři, kteří mají 5-10 let zkušeností se čtením ROP obrázků.
• Low Experience Reader - definován jako oftalmolog, který má 1-4 roky zkušeností se čtením ROP obrázků.

Kritéria pro zařazení (kvalifikační kritéria) pro všechny čtenáře ve studii jsou následující:

• Lékařský lékař, doktor oftalmologie, způsobilý pro správní radu/certifikovaný a licencovaný lékař v USA. (Americká oftalmologická rada nebo ekvivalentní certifikace)
• Podepsaná čtenářská smlouva o studiu.
• Podepsaný informovaný souhlas.
• Úspěšné školení o studijním protokolu a používání studijního softwaru.

Proces souhlasu

Každý čtenář musí před účastí na čtenářské studii tohoto protokolu poskytnout písemný informovaný souhlas. Protože se čtenáři nacházejí po celém světě, vyšetřovatelé poskytnou elektronický souhlas prostřednictvím docusignu.

Zapojené postupy Proces čtení Účel Účelem procesu čtení je poskytnout čtenářům kategorie hodnocení plus, pre-plus a žádné plus, pravděpodobnostní skóre plus a pre-plus nebo horší na elektronických formulářích případových zpráv pro jejich interpretaci studijních případů s i bez pomoci i-ROP DL.

Provádění procesu čtení Po úspěšném dokončení čtenářského školení čtenáři nezávisle zkontrolují a vyhodnotí každý z případů souboru případů čtenářské studie. Čtenářům budou poskytnuty klinické informace o subjektech včetně porodní hmotnosti, gestačního věku a postmenstruačního věku při očním vyšetření. Každá čtečka bude pracovat na určené čtecí stanici a bude nezávisle provádět dvě čtecí sekce na všech pouzdrech. Každý čtenář bude číst každý případ jak standardní čtení, tak čtení pomocí i-ROP DL. Každý čtenář si všechny případy přečte jako standardní čtení při první návštěvě. Čtenář si pak pouzdra přečte pomocí i-ROP DL při druhé návštěvě. Aby se minimalizovalo zkreslení vyvolání paměti, budou dvě části čtení odděleny periodou vymývání paměti v délce přibližně čtyř týdnů.

Čtecí stanice bude poskytovat předem načtené případy ze serveru prostřednictvím zabezpečeného webového připojení. Doba čtení povolená na jeden případ nebude omezena. Během každého čtení bude nabídnuta přestávka na oběd a čtenáři budou vyzváni, aby si podle potřeby udělali každou hodinu 5–10 minutovou přestávku. Každý čtenář zadá své výklady přímo do elektronického formuláře kazuistiky. Každý čtenář podepíše atestační formulář ověřující doložené informace.

Core Reading Center Proces čtení bude probíhat na dálku u čtenáře doma nebo v kanceláři, jak by to bylo u zamýšleného použití v případě hodnocení telemedicíny.

Příprava případů pro interpretaci Pro zachování důvěrnosti subjektu nebudou zobrazena žádná identifikační data subjektu. Jedinečné identifikátory obrázku přidružené k ID případu budou viditelné na každém obrázku pro účely sledování. Aby byla zachována důvěrnost čtenářů, bude každému čtenáři účastnícímu se klíčové čtenářské studie přiděleno jedinečné identifikační číslo, které bude možné zapsat do elektronického formuláře kazuistiky.

Informace shromážděné během studie budou hlášeny takovým způsobem, že znemožní identifikaci jakýchkoli středisek získávání snímků nebo výkonu čtenářů.