가벼운 ROP 이상을 탐지하기 위한 i-ROP DL 검증

목표

이 연구는 두 부분으로 구성됩니다. i-ROP DL의 중추적인 검증과 관련된 첫 번째 부분의 목적은 다음과 같습니다.

• 현재 ROP 검사 기준을 충족하는 출생 체중(BW)이 1251g 미만인 유아의 원격 진료 환경에서 경미한 미숙아 망막병증(MTMROP) 이상의 검출을 위한 i-ROP DL의 민감도와 특이성을 결정합니다.
• 현재 ROP 검사 기준을 충족하는 출생 체중(BW)이 1251g 미만인 유아의 원격 의료 환경에서 미숙아 망막병증(TR-ROP)이 필요한 치료를 탐지하기 위한 i-ROP DL의 민감도와 특이성을 결정합니다.

본 연구는 MTMROP 및 TR-ROP 선별검사에서 i-ROP DL의 안전성과 유효성을 평가하기 위한 후향적, 다기관, 관찰 연구입니다. 연구 설계는 ITS(Intent to Screen) 패러다임을 준수합니다. 이 연구에서는 e-ROP(급성기 미숙아 망막병증 평가) 연구를 위한 원격 의료 접근 방식의 1,285명 대상자 중에서 약 1,200명을 선택할 예정입니다. 1차 평가변수로서 이 연구는 미리 지정된 기준을 충족하는 미숙아의 MTMROP 및 TR-ROP 검출을 위한 i-ROP DL의 민감도와 특이도를 평가하도록 설계되었습니다.

i-ROP DL 시스템의 안전성과 효율성은 모두 Retcam 이미지를 해석하여 MTMROP 질병을 정확하게 검사하는 능력과 연결되어 있습니다. 따라서 각 연구 종료점은 안전성과 유효성을 모두 다루고 있습니다. 다음의 모든 종말점은 피험자의 연구 안목을 기준으로 측정됩니다.

공동 기본 끝점은 다음과 같습니다.

• 1-9 VSS의 각 수준(1, 2, 3 등)에서 MTMROP를 감지하는 i-ROP DL의 민감도 및 특이도입니다.
• VSS를 기반으로 MTMROP를 탐지하기 위한 ROC의 AUC입니다. 제안된 성능 목표는 예상 등록 수와 사전 지정된 규제 요구 사항을 반영하여 MTMROP에 대한 민감도 및 특이도 85.0%로 정의됩니다. 관찰된 민감도 및 특이성 외에도 농축 보정 민감도 및 특이도는 로지스틱 회귀를 사용하여 계산되어 연구 모집단에 질병 유병률이 더 높은 대상이 강화되지 않은 경우 성능이 달라졌을지 여부를 평가합니다.

보조 끝점은 다음과 같습니다.

• VSS의 각 수준에서 TR-ROP를 검출하기 위한 민감도 및 특이도입니다.
• VSS를 기반으로 TR-ROP 탐지를 위한 ROC의 AUC.
• 농축되지 않은 집단(의도된 사용 집단과 유사)에서 MTMROP 및 TR-ROP 검출에 대한 양성 및 음성 예측 값.

이 연구의 두 번째 부분의 목적은 중추적인 독자 연구를 포함하며 i-ROP DL의 도움 여부에 관계없이 플러스 질환과 무플러스 또는 프리플러스 질환을 진단하는 독자의 정확성을 평가할 것입니다. 다음 양식에 대한 안과의사의 성과 지표가 평가됩니다.

• 표준 치료 프로세스에 따른 표준 평가("i-ROP DL 없음")
• i-ROP DL("i-ROP DL 포함")의 도움을 받아 치료 과정의 표준에 따른 평가 이 후향적 다중 판독기 다중 사례(MRMC) 연구는 약 300건의 안구 사례에 대한 풍부한 샘플을 갖게 됩니다(1개 연구). 피험자별 안구): 플러스 60건, 프리플러스 120건, 무플러스 120건. 강화는 플러스 케이스와 프리 플러스 케이스의 비율을 기준으로 합니다.

이 연구의 주요 목적은 플러스 질병의 확률 점수를 기반으로 한 AUC(수신자 작동 특성) 곡선 아래 영역이 i-ROP DL의 도움을 받은 경우와 그렇지 않은 경우에 비해 통계적으로 유의미하게 비열등하거나 우수한지 여부를 평가하는 것입니다. i-ROP DL의 지원. 여러 보조 끝점은 다음 섹션에 설명되어 있습니다.

i-ROP DL의 안전성과 유효성은 모두 플러스 질환을 정확하게 진단하기 위해 이미지를 해석하는 안과 의사의 능력과 연결됩니다. 따라서 각 연구 종료점은 안전성과 유효성을 모두 다루고 있습니다.

다음 끝점은 모두 i-ROP DL의 도움 없이 i-ROP DL의 도움으로 측정되었으며 그 차이는 다음과 같습니다.

공동 기본 끝점은 다음과 같습니다.

• i-ROP DL의 도움을 받은 경우와 i-ROP DL의 도움을 받지 않은 경우의 ROC 곡선(AUC) 아래 비열등한 피험자별 평균 면적(+질환 진단 시 확률 점수 기준).
• i-ROP DL의 도움을 받지 않은 경우와 i-ROP DL의 도움을 받은 경우의 ROC 곡선(AUC) 아래 개체별 평균 면적이 더 우수하며, 플러스 질환 진단 시 확률 점수를 기준으로 합니다.

연구 알파 수준 0.05를 유지하기 위해 두 개의 공동 일차 평가변수는 게이트 유지 접근 방식에 따라 순차적으로 테스트됩니다.

i-ROP DL을 사용한 피험자당 평균 AUC가 i-ROP DL을 사용하지 않은 평균 AUC에 비해 통계적으로 유의미하게 비열등한 경우 첫 번째 공동 일차 평가변수는 i-ROP DL의 안전성과 유효성을 성공적으로 입증한 것으로 간주됩니다. 알파 = 0.05 유의 수준에서 플러스 질환 진단을 위한 i-ROP DL의 지원.

첫 번째 공동 일차 평가변수가 통계적으로 유의하면 두 번째 공동 일차 평가변수가 테스트됩니다. i-ROP DL의 도움을 받은 피험자당 평균 AUC가 i-ROP DL의 도움을 받지 않은 평균 AUC보다 통계적으로 유의하게 우수한 경우 두 번째 공동 일차 평가변수는 i-ROP DL의 안전성과 유효성을 성공적으로 입증한 것으로 간주됩니다. 알파 = 0.05 유의 수준에서 플러스 질환 진단을 위한 i-ROP DL.

보조 끝점은 다음과 같습니다.

• 플러스/프리 플러스 케이스에서 플러스 질병을 분류하기 위한 i-ROP DL의 도움 유무에 따른 독자의 피험자별 평균 민감도 및 특이성의 차이.

민감도와 특이도는 플러스를 플러스로 사용하여 세 가지 범주(플러스 없음, 사전 플러스 및 플러스)에 대한 독자의 반응으로부터 계산됩니다.

• 플러스/프리 플러스 사례에서 플러스 질병을 분류하기 위한 i-ROP DL의 도움 유무에 따른 독자 간 합의의 차이.
• i-ROP DL의 도움을 받은 경우와 i-ROP DL의 도움을 받지 않은 경우의 ROC 곡선(AUC) 아래 비열등한 피험자당 평균 면적(프리 플러스 또는 더 나쁜 질병 진단 시 확률 점수 기준).
• i-ROP DL의 도움을 받지 않은 경우에 비해 i-ROP DL의 도움을 받은 경우에 비해 ROC 곡선 아래의 대상자별 평균 영역(AUC)이 더 우수합니다. 이는 pre-plus 또는 더 심각한 질병 진단 시 확률 점수를 기준으로 합니다.

배경

미숙아망막병증은 망막이 완전히 발달하기 전에 아기가 조산할 때 발생하는 질병입니다[1]. 이는 전 세계적으로 소아 실명의 주요 원인이지만, 일반적으로 치료가 필요한 질병이 있는 아기의 정확한 진단과 시기 적절한 치료를 통해 실명을 피할 수 있습니다[1]. 각 국가마다 아기에게 시력 검사가 필요한 기준이 있습니다. 미국에서는 월경 후 연령(PMA) 31주 미만 또는 체중 1,500g 미만으로 태어난 모든 아기는 PMA 31주 또는 출생 후 4주 중 더 늦은 날짜부터 진단 눈 검사를 받아야 합니다[2]. 검사에서 확인된 질병의 정도에 따라 1~2주 간격으로 반복 검사를 실시합니다.

ROP 진단은 검안경 검사(침상 옆에서 직접 검사) 또는 원격 디지털 안저 영상을 이용한 원격 의료를 사용하여 이루어집니다[2][3]. 원격 의료는 ROP 진단 검사에 대해 수용 가능한 표준 치료가 되었으며, 대부분의 원격 의료 워크플로우에서는 ROP 누락 위험을 최소화하기 위해 매주 검사가 반복됩니다. 검사가 직접 이루어지든 원격 의료를 통해 이루어지든 안과 의사는 구역, 단계 및 플러스 질병의 존재 및 정도를 문서화하는 것을 포함하여 ICROP(International Classification of ROP) 지침을 사용하여 ROP의 존재 여부를 문서화할 책임이 있습니다[4].

현재 치료 지침에서는 아기가 구역 I 단계 3 ROP(플러스 유무와 상관없이) 또는 플러스가 있는 모든 구역 또는 단계로 정의된 "1형" ROP가 발생하는 경우 긴급 치료(48시간 이내)가 이루어져야 한다고 제안합니다[5]. 플러스가 없는 구역 I 3단계는 드물기 때문에 이러한 지침에서는 플러스 질환을 ROP의 치료 필요성을 결정하는 가장 중요한 임상 특징으로 설정했습니다. 플러스 질환은 일반적으로 표준 출판 사진에 비해 구역 I의 후방 망막 혈관이 확장되고 비틀리는 것으로 정의됩니다. 그러나 디지털 안저 영상이 더욱 표준화됨에 따라 실제로 플러스 질환의 진단이 관찰자 간 변동성이 커서 항상 일관되게 이루어지지는 않는다는 것이 분명해졌습니다. 결과적으로, 2021년에 출판된 ICROP 3판은 pre-plus와 plus가 눈의 ROP의 전반적인 심각도와 관련된 스펙트럼을 실행한다는 것을 인정합니다[4] [5].

제1형 ROP가 진단되면 치료가 시급하므로, 환자에서 경계성 질환이 진단된 경우, 아기를 담당하는 안과 의사는 물류 또는 수송의 경우 치료 지연을 피하기 위해 직접 검안경 검사 및 가능한 치료를 의뢰할 것을 제안할 수 있습니다. 도전. 이러한 이유로 아기가 1형 ROP/플러스 질환으로 진행되기 전에 심각한 ROP를 진단하는 것이 좋습니다.

i-ROP DL 시스템은 훈련받은 간호사, 사진작가 또는 기술자가 Retcam 3 카메라를 사용하여 시력 검사를 수행하는 데 사용하는 검사 장치입니다. 장치의 출력은 프리플러스 및 플러스 질환의 혈관 변화 스펙트럼을 반영하는 각 환자에게 할당되는 "참조" 또는 "반복"입니다[6] [7].

"경미한 ROP 이상"이 감지되면("참조") 알고리즘으로 분석된 동일한 이미지를 사용하여 검토를 위해 출력이 안과의사에게 전송됩니다(별도 검사 필요 없음). 임상의는 표준 원격 의료 워크플로를 기반으로 추가 관리를 결정할 수 있습니다. "의뢰가 필요하지 않음"인 경우, 아기는 1주 후에 후속 검사 일정을 잡습니다(원격 의료 프로그램의 경우 일반적). 이를 통해 시간이 지남에 따라 아기가 가벼운 ROP 이상으로 진행되는 경우 이를 감지하고 임상 검토를 위해 표시할 수 있는 여러 기회가 있습니다. 예비 연구에 따르면 아기는 일반적으로 TR-ROP 진단 2~4주 전에 MTMROP 역치에 도달하므로 사례를 놓칠 위험이 매우 낮습니다.

i-ROP DL 시스템은 안과 의사가 Retcam 3 카메라를 사용하여 디지털 안저 이미지에 대한 원격 진료 검토를 통해 눈 진단 검사를 수행하는 데 사용되는 보조 진단 장치이기도 합니다. 보조 진단 장치의 출력은 프리플러스 및 플러스 질환의 혈관 변화 스펙트럼을 반영하는 눈높이에 할당되는 "혈관 심각도 점수"(1~9)입니다[6][7]. 혈관 심각도 점수는 플러스 없음, 사전 플러스 또는 플러스 분류의 기본 확률을 기반으로 계산되며 무작위 전문가가 질병을 진단할 상대 가능성에 해당합니다(스펙트럼의 맨 끝에서 9, 100%). 의 전문가가 플러스 질병을 진단할 것임) [7].

이 결과에는 프리플러스 및 플러스 질병의 진단을 개선하고 원격 의료 맥락에서 아기의 늦은 치료 위험을 줄일 수 있는 두 가지 장점이 있습니다. 첫째, 혈관 중증도가 높을수록 플러스 질환의 가능성이 높을 뿐만 아니라 말초 질환의 단계 및 정도도 높아집니다[6][8]. 이는 모든 이미지에서 볼 수도 있고 그렇지 않을 수도 있습니다. 원격 진료 검토 시 주변 영상에서 질병의 단계가 보이지 않는 경우 안과 의사는 영상을 반복하거나 아기에게 검안경 검사를 의뢰하는 것을 고려할 수 있습니다. 이 경우 "양성" 결과가 반드시 치료적 개입을 촉발하지는 않지만 안과의사가 진단을 내리는 데 도움이 됩니다. 둘째, 혈관 중증도 점수는 플러스 질환의 전문가 진단에 기반을 둔 객관적인 척도를 제공함으로써 플러스 질환의 진단 및 정확성에 도움이 될 것입니다[6] [7].

연구 설계

파트 1: 이 임상 연구는 원격 진료 환경에서 ROP 검사 시 i-ROP DL의 안전성과 효과를 평가하기 위한 후향적, 다기관, 관찰 연구입니다. 연구 설계는 ITS(Intent to Screen) 패러다임을 준수합니다.

파트 2: 이 임상 연구는 약 60개의 플러스 사례(피험자), 120개의 사전 플러스 사례 및 120개의 플러스 사례가 없는 풍부한 샘플을 사용한 후향적, 중추적, 다중 판독기, 다중 사례(MRMC) 연구입니다.

• 참조 표준 진단 3등급 지상 진실(no plus, pre-plus, plus)에 대한 참조 표준 진단(RSD)은 모든 눈을 독립적으로 분류하는 5명의 ROP 전문가의 다수 분류에 의해 눈 수준에서 결정됩니다. 데이터 세트. 2/2/1의 불일치가 발생하는 경우는 드물지만 과반수(최소 3/5 동의)가 나올 때까지 5명의 전문가가 함께 시력 검사를 재평가하도록 요청됩니다.
• RSD 프로세스 RSD 전문가는 독자 연구에 포함하기 위해 선택된 모든 사례를 검토합니다. RSD 전문가는 눈 이미지와 이미지 획득 사이트에서 제공되는 임상 정보를 기반으로 각 사례에 대한 eCRF를 작성합니다.
• 판독 과정 약 16명의 안과 의사가 모든(약 300개) 케이스에 대해 독립적으로 2회의 판독을 수행합니다. 각 독자는 i-ROP DL의 도움 없이 그리고 i-ROP DL의 도움을 받아 각 사례를 읽습니다.

첫 번째 판독에서는 구역, 병기 및 추가 질병에 대한 국제 ROP 분류(ICROP) [1] 기준을 사용하여 i-ROP DL의 도움 없이 ROP 중증도의 전반적인 수준을 평가하는 안과 의사와 함께 현재 치료 표준을 요약합니다. .

두 번째 판독에서는 동일한 기준을 사용하여 i-ROP DL 출력이 질병 진단에 미치는 영향을 평가합니다. 회상 편향을 최소화하기 위해 두 번의 독서 방문은 약 4주의 기억 상실 기간으로 구분됩니다.

이 임상 연구는 급성기 ROP 평가를 위한 원격 의료 접근 방식(e- ROP) 연구.

도서관의 모든 피험자는 이전에 e-ROP 연구에 포함시키기 위한 서면 동의서를 제공했습니다. 동의 절차의 일환으로 피험자는 이미지 데이터와 지원 문서가 향후 연구 및 조사에 사용될 수 있다는 데 동의했습니다. 이 연구에서는 식별되지 않은 데이터와 망막 이미지만 사용됩니다.

평가 가능한 사례는 모든 프로토콜 사례 포함/제외 기준을 충족하고 적절한 품질의 안과 검사를 모두 받은 피험자로 정의됩니다. 각 이미지의 품질은 초점, 선명도 및 필드 정의에 따라 좋음, 적절함, 나쁨, 누락으로 분류됩니다.

주제와 독자의 기밀성을 보장하기 위한 조치에는 고유한 연구 및 독자 ID 번호 할당이 포함됩니다.

• 샘플 크기 및 사례 혼합 다음 사례 혼합으로 약 300개 사례(피험자)의 풍부한 샘플 크기: 60개 플러스 사례, 120개 사전 플러스 사례 및 120개 플러스 사례 없음.
• 사례 선택 및 대상 분포 독립적인 통계학자는 이 중추적인 독자 연구를 위한 사례를 선택하고 사례 라이브러리의 사례를 사용하여 달성할 수 있는 범위 내에서 등록 사이트 전반에 걸쳐 대표적인 인종 분포를 제공하기 위해 사례를 무작위로 선택합니다.

포함 및 제외 기준 이 중추적 검증 연구의 모든 사례는 다음 적격성 포함 및 제외 기준을 충족합니다. (프로토콜 e-ROP의 포함 및 제외 기준은 부록 A 참조) 동의를 받고, 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준은 하나도 충족하지 않으며, 참조 표준 진단 근거 진실을 확립하기 위해 필요한 작업을 완료한 피험자만 평가 가능한 것으로 간주됩니다.

연구의 모든 사례에 대한 포함 기준은 다음과 같습니다.

• 현재 ROP 검사를 충족하는 출생 체중(BW)이 1251g 미만인 유아로 정의된 프로토콜 e-ROP에 따른 적격 피험자.
• 아이 케이스는 플러스, 프리 플러스, 플러스 없음 케이스의 참조 표준 진단을 설정하기 위한 이미지 품질 요구 사항을 충족합니다.
• 피험자는 참조 표준 진단의 근거 진실을 알고 있습니다. 참조 표준 진단 과정에서 플러스 질환에 대한 RSD 라벨을 생성할 수 없는 경우 해당 눈은 연구에 포함되지 않습니다.
• 다음 장치로 획득한 이미지: RetCam Ophalmic Imaging Systems 3(Natus Medical Incorporated).

연구의 모든 사례에 대한 제외 기준은 다음과 같습니다.

• e-ROP 프로토콜을 위반한 피험자.
• 본 프로토콜의 포함 기준을 위반하는 피험자. 사례 선택 및 대상 분포 e-ROP 연구의 포함 및 제외 기준을 충족하는 모든 대상이 이 연구에 포함됩니다. e-ROP 연구는 임상 환경에서 플러스 및 사전 플러스 질병 사례의 자연 발생을 나타냅니다. e-ROP 연구에는 데이터 보강이 없습니다.

모집방법

이 연구는 ROP 검사 수행 경험이 최소 1년이고 다양한 경험 수준을 갖춘 위원회 인증 안과의사를 대상으로 수행됩니다. 이들 안과의사는 연구 사례의 획득 또는 검토와 관련이 없으며 RSD 프로세스에 참여하지 않았습니다. ROP 진단에 소요되는 전문적인 시간의 일부를 결정하기 위해 잠재 독자에게 설문 조사 설문지가 전송됩니다. 조사관은 미국 소아 안과 학회 및 사시와 망막 협회의 목록을 통해 예비 독자를 초대할 것입니다. 수년간의 경험을 바탕으로 다양한 경험을 갖춘 약 16명의 보드 인증 안과 의사가 연구 사례를 읽고 채점하도록 선택됩니다.

ROP 읽기 경험은 세 그룹으로 분류됩니다.

• 경험이 풍부한 독자 - ROP 이미지 판독 경험이 10년 이상인 안과 의사로 정의됩니다.
• 중간 경험 독자 - ROP 이미지 판독 경험이 5~10년인 안과 의사로 정의됩니다.
• 경험이 적은 독자 - ROP 이미지 판독 경험이 1~4년인 안과 의사로 정의됩니다.

연구에 참여하는 모든 독자의 포함 기준(자격 기준)은 다음과 같습니다.

• 미국 위원회 자격/위원회 인증 및 면허를 취득한 의사, 안과 의사. (미국안과위원회 또는 이에 준하는 인증)
• 서명된 독자 연구 계약.
• 사전 동의에 서명했습니다.
• 연구 프로토콜 및 연구 소프트웨어 사용에 대한 성공적인 교육.

동의 과정

각 독자는 이 프로토콜의 독자 연구에 참여하기 전에 서면 동의를 제공해야 합니다. 독자는 전 세계에 위치하므로 조사자는 docusign을 통해 전자 동의를 제공합니다.

관련 절차 읽기 과정 목적 읽기 과정의 목적은 독자가 해석을 위해 전자 사례 보고서 양식에 플러스, 사전 플러스, 플러스 없음의 평가 범주, 확률 점수 플러스 및 사전 플러스 또는 나쁨을 제공하는 것입니다. i-ROP DL의 도움이 있거나 없는 연구 사례.

읽기 과정 수행 독자 교육이 성공적으로 완료된 후 독자는 독자 연구 사례 세트의 각 사례를 독립적으로 검토하고 점수를 매깁니다. 안과검사 시 출생체중, 재태연령, 월경후연령 등 대상에 대한 임상정보를 제공합니다. 각 독자는 지정된 판독 스테이션에서 작업하며 모든 사례에 대해 두 개의 판독 섹션을 독립적으로 수행합니다. 각 독자는 각 사례를 표준 읽기와 i-ROP DL을 사용한 읽기로 읽습니다. 각 독자는 첫 번째 방문 동안 모든 사례를 표준 읽기로 읽습니다. 그러면 독자는 두 번째 방문 동안 i-ROP DL의 도움을 받아 사례를 읽게 됩니다. 기억 회상 편향을 최소화하기 위해 두 읽기 섹션은 약 4주의 기억 상실 기간으로 구분됩니다.

판독 스테이션은 보안 웹 연결을 통해 서버에서 미리 로드된 케이스를 제공합니다. 건당 허용되는 열람 시간은 제한되지 않습니다. 각 독서 세션 동안 점심 시간이 제공되며, 독자들은 필요에 따라 매 시간 5~10분씩 휴식을 취하도록 권장됩니다. 각 독자는 자신의 해석을 전자 사례 보고서 양식에 직접 입력합니다. 각 독자는 문서화된 정보를 확인하는 증명 양식에 서명합니다.

핵심 독서 센터 독서 과정은 원격 의료 평가의 사용 사례에 따라 독자의 집이나 사무실에서 원격으로 수행됩니다.

해석을 위한 사례 준비 주제의 기밀성을 유지하기 위해 주제를 식별하는 데이터는 표시되지 않습니다. 추적을 위해 케이스 ID 번호와 연결된 고유 이미지 식별자가 각 이미지에 표시됩니다. 독자의 기밀성을 유지하기 위해 전자 사례 보고서 양식에 입력할 수 있도록 핵심 독자 연구에 참여하는 각 독자에게 고유 ID 번호가 할당됩니다.

연구 중에 수집된 정보는 이미지 획득 센터나 독자의 성과를 식별할 수 없는 방식으로 보고됩니다.