スウェーデンの BioFINDER - プライマリケア研究 (ADetect)

目的

この研究の全体的な目的は、プライマリケア現場におけるアルツハイマー病と認知障害の診断精度を向上させ、より良いケアと治療を確保し、記憶専門クリニックへの正しい紹介を促進することです。 私たちは、主観的認知機能低下（SCD）、軽度認知障害（MCI）、軽度認知症の患者の多様で代表的な集団を採用するよう努めます。 研究の具体的な目的は次のとおりです。

1. プライマリケアにおける軽度認知障害 (MCI) と認知症の検出を改善します。

   認知障害の早期発見は、ケアの改善、治療の最適化につながり、意思決定、医療リソースの誤った利用、運転能力に関する問題を浮き彫りにすることができます。それにもかかわらず、プライマリケアでは依然として 30 ～ 40 年前と同じツールが使用されています。 MCI の感度が低い。 このプロジェクトでは、記憶力と実行機能の毎日のテストを実行できるコンピューター化されたテストやスマートフォンアプリを含む、新しい認知テストと従来の認知テストを直接比較することにより、最適な認知スクリーニングテストを特定します。

2. プライマリケアにおけるアルツハイマー病 (AD) の正確かつ早期診断に適した認知検査、血液ベースのバイオマーカー、脳画像法を開発および評価します。

   アルツハイマー病は最も一般的な認知症であり（全認知症症例の約 70% を引き起こす）、現在、認知機能や日常生活機能を改善し、介護施設への入所時間を遅らせる可能性のある 4 つの対症療法が登録されています。 したがって、治療を開始するにはADの検出が不可欠です。 さらに、有望な試験により、将来的には Aβ (AD の原因および特徴的な病態) を標的とした疾患修飾性の AD 治療法が開発される可能性があることが示唆されています。 このシナリオでは、神経変性が広範囲に広がる前の早期段階で AD を特定することが不可欠です。 これに取り組むために、私たちはプライマリケアの現場で初期のアルツハイマー病患者を正確に検出できる方法を開発し、検証します。これには、i) 認知スクリーニング検査（例：認知スクリーニング検査）が含まれます。 コンピューター化されたテストとスマホアプリ）。 ii) 新規の血液ベースのバイオマーカー (例: 質量分析法に基づく血漿 p-tau217 および Ab42/40 の測定、および C2N Diagnostics の PrecivityAD2 検査におけるこれら 2 つのバイオマーカーの組み合わせ）、および iii) 広く利用可能な脳画像法（CT と MRI の比較を含む）。 最終的な目標は、簡潔で費用対効果の高い診断アルゴリズムを開発することです。 私たちは、公開した以前のアルゴリズムを検証するだけでなく、アミロイド確率スコア 2 (APS2、脳アミロイド斑の可能性を 0 ～ 100 の範囲で表す) として知られる PreciivityAD2 テスト結果を含む新しいアルゴリズムをテストします。

3. プライマリケアで評価される認知症状のある患者の診断のための血漿ADバイオマーカーを前向きに検証すること。

   我々はここで、2〜3年の期間にわたって高性能血漿アッセイを使用することにより、現実世界の環境における血漿ADバイオマーカーの臨床的堅牢性と精度を研究することを目的としています。 この研究では、臨床実践の一環として血漿サンプルが収集され、研究期間を通じて隔週ベースで（単一バッチではなく）分析されます。 私たちは、(1) 各バイオマーカーに対して事前に定義されたカットオフを使用し (実際の臨床現場と同様)、(2) 正確な参照標準 (CSF/PET AD バイオマーカーなど) を使用します。 診断精度に対する潜在的な交絡因子（腎機能など）の影響も研究されます。 p-tau217 および Ab42/Ab40 を含む各バイオマーカーについて、本当に最高のパフォーマンスを発揮する血漿アッセイのみを使用します。

4. 血液中の AD バイオマーカーがプライマリケアにおける患者管理を改善するかどうかを判断します。

   規制当局がよく指摘しているように、新しい診断方法が現実世界の状況における患者の実際の管理を改善するかどうかを知ることが重要です。 その結果、我々は、症候性アルツハイマー病に対する最も有望な血漿バイオマーカー（APS2を含む）が、臨床診療の一環として現在行われている以上にアルツハイマー病の診断を改善するかどうかを研究する。 医師は、患者および情報提供者との面接を実施し、患者の認知機能検査の結果、定期的な血液検査、および脳の構造画像の評価を行った後、最も可能性の高い診断（および診断の確実性）を文書化します。 医師は、APS2、血漿 p-tau217、Ab42/Ab40 の結果を得た後、診断 (および診断の確実性) を再評価し、検査前後の診断を参照標準 (すなわち、 バイオマーカーで判定されたAD脳病理の存在）。 血液ベースのバイオマーカーを評価した後の患者の治療とケアの変更も、IDEAS 研究でアミロイド PET を評価した方法と同様に記録されます。

   参加者

   私たちは、プライマリケア病棟で軽度の認知症状のために医療を求める患者 1,200 人を継続的に募集します。 彼らはスコーネ市内の約20～30のプライマリケア施設で採用される予定だ。 患者は通常通り、まず一般開業医に会い、うつ病や睡眠不足など、認知症以外の認知症状を引き起こす明らかな原因を除外するために患者の基本的な検査を行います。 認知症状が精神医学的または身体的症状によって明確に説明されない患者は、プライマリケアユニットの認知症看護師または作業療法士によって認知テストで評価されます。

   プライマリケアユニットでの評価

   プライマリケアユニットでは、認知症障害、特にアルツハイマー病に対する最適かつ費用対効果の高い診断アルゴリズムを設計できるようにデータを収集します。 そのために、スマートフォンベースのテストを含むさまざまな認知テストを実行し、さまざまな認知領域だけでなく全体的な認知の障害を判断します。 研究を開始する前にインフォームドコンセントに署名します。

   i) プライマリケア病棟での認知検査 プライマリケア検査の概要を以下に示します。 これらには、伝統的かつ斬新なペンと紙のテスト、iPad テスト、自宅でのテスト用のスマートフォン ベースのテスト、およびデジタル ペンの使用が含まれます。

   モントリオール認知評価 (MOCA)

   ミニ精神状態検査 (MMSE)

   ADAS-cog の 10 単語リスト (即時、遅延、認識想起)

   シンボルデジットモダリティテスト (SDMT)

   動物の流暢さ

   キューブのコピー

   時計描画テスト

   画像の即時および遅延想起テスト

   トレイルメイキングテストAおよびB

   ミニコグ

   CANTAB ペアアソシエイトラーニング (iPad)

   CANTAB 反応時間 (iPad)

   メズリオギャラリーゲーム（スマートフォン）

   メズリオ チルトタスク（スマートフォン）

   デジタルクロックテスト

   音声認識テスト (ki 要素)

   自社開発のiPadテストバッテリー

   認知機能測定器 (CFI)

   アムステルダム iADL スケール

   ii) プライマリケアユニットでの血液採取 私たちのグループや他のグループによる最近の進歩により、血液ベースのバイオマーカーを使用して脳の Aβ とタウを正確に検出することが可能であることが示されています。 血液は 10mL EDTA チューブに収集され、1 時間以内に遠心分離 (2000g) されます。 その後、血漿は LoBind チューブに小分けされ、通常の輸送手段でマルメまたはルンドの臨床化学ユニットに送られ、-80°C で保管されます。 これらの血漿サンプルの一部は、2 週間ごとに前向きに分析される予定です。

   iii) プライマリケアユニットによって注文された脳画像検査 プライマリケアユニットによって注文された脳の短い MRI 検査と CT スキャンが、地元の病院で実施されます。 脳萎縮パターンにより、認知症状の原因となっている基礎的な認知症障害の種類が明らかになる可能性があります。

   iv) 管理と診断の変化の評価 最初の基本的な認知症調査 (現在の臨床実践) の後、プライマリケア医師は、1) 最も可能性の高い患者の診断に注目し、2) 患者の診断に対する自信を評価し、 3) さらなる調査と治療の計画を書き留めます。 その後、臨床医は、前向きに測定された血漿 p-tau217 比および Ab42/40 レベルを含む、新しく開発された APS2 診断アルゴリズムにアクセスできるようになります。 APS2 アルゴリズムの結果を得た後、医師は再び 1) 最も可能性の高い患者の診断を書き留め、2) 患者の診断に対する自信を評価し、3) さらなる調査と治療の計画を書き留めます。 これにより、新しい認知検査と血液検査が医師の意思決定にどのような影響を与えるか、臨床診断の精度が向上したかどうかを評価できるようになります。

   真実の基準の確立 - 記憶クリニックの評価

   プライマリケアユニットを訪れた後、患者は認知機能と臨床診断を決定するためにメモリークリニックに紹介されますが、プライマリケアユニットで行われるすべての検査（CTスキャン以外）は盲検化されます。 以下のことが実行されます。

   1. RBANS神経心理バッテリーを使用した経験豊富な神経心理学者による広範な認知テスト。プライマリケアユニットでの認知テストと重複しません。 これらのテストは、メモリークリニックの日常的な臨床診療に従って行われます。
   2. 認知障害を専門とする医師による認知、神経学的、精神医学的な評価。 これらの評価は、当社の記憶クリニックの日常診療に従って行われます。
   3. 脳脊髄液ADバイオマーカー（CSF Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio]およびCSF P-tau217 [Eli Lilly]）による脳アミロイド病理の検出、または腰椎穿刺の禁忌がある場合は18F-フルテメタモールPETが使用されます。 これらの評価は、当社の記憶クリニックの日常診療に従って行われます。

   コンセンサス診断は、神経心理学、病歴、CSF データに基づいて確立されます (プライマリケア部門からの認知検査データと血液ベースのバイオマーカー データは盲検化されています)。 CSF Aβ42/Aβ40 の分析 [Lumipulse; Fujirebio] および CSF P-tau217 [Eli Lilly] は、患者が AD 病理陰性か陽性かを判断するために使用されます (LP に禁忌がある場合は、代わりにアミロイド PET)。

   また、ベースラインでSCDまたはMCIを有する患者の認知機能低下およびAD認知症への進行率を決定するために、患者を3〜5年間追跡する予定である。