Szwedzkie badanie BioFINDER – badanie dotyczące podstawowej opieki zdrowotnej (ADetect)

CELUJE

Ogólnym celem badania jest poprawa dokładności diagnostycznej AD i zaburzeń poznawczych w placówkach podstawowej opieki zdrowotnej, aby zapewnić lepszą opiekę i leczenie, a także ułatwić prawidłowe kierowanie do wyspecjalizowanych klinik zajmujących się pamięcią. Będziemy dążyć do rekrutacji zróżnicowanych i reprezentatywnych populacji pacjentów z subiektywnym pogorszeniem funkcji poznawczych (SCD), łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (MCI) i łagodną demencją. Celem szczegółowym badania jest:

1. Poprawa wykrywania łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) i demencji w podstawowej opiece zdrowotnej.

   Wczesne wykrycie zaburzeń funkcji poznawczych może prowadzić do poprawy opieki, optymalizacji leczenia i uwypuklić kwestie dotyczące podejmowania decyzji, nieprawidłowego wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej i zdolności do prowadzenia pojazdów. Mimo to w podstawowej opiece zdrowotnej nadal korzysta się z tych samych narzędzi, co 30–40 lat temu, które mają niska czułość dla MCI. W tym projekcie zidentyfikujemy optymalne testy przesiewowe funkcji poznawczych, dokonując bezpośrednich porównań nowatorskich i tradycyjnych testów poznawczych, w tym testów komputerowych i aplikacji na smartfony, które mogą przeprowadzać codzienne testy pamięci i funkcji wykonawczych.

2. Opracowywanie i ocena testów poznawczych, biomarkerów krwi i metod obrazowania mózgu, które są odpowiednie do dokładnej i wczesnej diagnostyki choroby Alzheimera (AD) w podstawowej opiece zdrowotnej.

   AD jest najczęstszą demencją (powodującą około 70% wszystkich przypadków demencji) i obecnie istnieją 4 zarejestrowane metody leczenia objawowego, które poprawiają funkcje poznawcze, codzienne czynności i mogą opóźniać czas hospitalizacji. Dlatego też, aby rozpocząć leczenie, konieczne jest wykrycie AD. Co więcej, obiecujące badania sugerują, że w przyszłości być może będziemy mieli leki modyfikujące przebieg choroby, ukierunkowane na Aβ (przyczynę i cechę charakterystyczną choroby Alzheimera). W tym scenariuszu istotne jest wykrycie choroby Alzheimera na wczesnym etapie, zanim neurodegeneracja stanie się powszechna. Aby temu zaradzić, opracujemy i zwalidujemy metody, które pozwolą na dokładne wykrycie osób z wczesnym AD w placówkach podstawowej opieki zdrowotnej, w tym i) przesiewowe testy funkcji poznawczych (np. testy komputerowe i aplikacje na smartfony); ii) nowe biomarkery krwiopochodne (np. pomiary p-tau217 i Ab42/40 w osoczu w oparciu o spektrometrię mas, a także połączenie tych dwóch biomarkerów w teście PrecivityAD2 firmy C2N Diagnostics) oraz iii) powszechnie dostępne metody obrazowania mózgu (w tym porównanie CT i MRI). Ostatecznym celem jest opracowanie krótkich i opłacalnych algorytmów diagnostycznych. Zarówno zwalidujemy poprzedni opublikowany przez nas algorytm, jak i przetestujemy nowe, w tym wynik testu PrecivityAD2, znany jako Amyloid Probability Score 2 (APS2, w zakresie od 0 do 100 dla prawdopodobieństwa wystąpienia płytek amyloidowych w mózgu).

3. Prospektywna walidacja biomarkerów AD w osoczu do diagnostyki pacjentów z objawami poznawczymi, którzy są oceniani w podstawowej opiece zdrowotnej.

   Zamierzamy tutaj zbadać skuteczność kliniczną i dokładność biomarkerów AD w osoczu w warunkach rzeczywistych, stosując wysokowydajne testy osocza w okresie 2-3 lat. W tym badaniu próbki osocza pobiera się w ramach praktyki klinicznej i analizuje co dwa tygodnie przez cały okres badania (a nie w pojedynczych seriach). Będziemy (1) stosować wcześniej zdefiniowane wartości odcięcia dla każdego biomarkera (podobnie jak w rzeczywistej praktyce klinicznej) oraz (2) stosować dokładny standard referencyjny (tj. biomarkery CSF/PET AD). Zbadany zostanie również wpływ potencjalnych czynników zakłócających (takich jak czynność nerek) na dokładność diagnostyczną. Będziemy używać tylko naprawdę najskuteczniejszych testów osocza dla każdego biomarkera, w tym dla p-tau217 i Ab42/Ab40.

4. Ustalenie, czy biomarkery AD we krwi poprawiają opiekę nad pacjentem w podstawowej opiece zdrowotnej.

   Jak często zauważają organy regulacyjne, ważne jest, aby wiedzieć, czy nowe metody diagnostyczne poprawiają faktyczne postępowanie z pacjentami w rzeczywistych warunkach. W związku z tym badamy, czy najbardziej obiecujące biomarkery osoczowe objawowej AD (w tym APS2) poprawią diagnostykę AD w stopniu wykraczającym poza to, co jest obecnie wykonywane w ramach praktyki klinicznej. Lekarz udokumentuje najbardziej prawdopodobną diagnozę (i pewność diagnozy) po przeprowadzeniu wywiadu z pacjentem i informatorem, a także ocenie wyników testów funkcji poznawczych pacjenta, rutynowych badań krwi i obrazowania strukturalnego mózgu. Następnie lekarz ponownie oceni diagnozę (i pewność diagnozy) po uzyskaniu wyników APS2, p-tau217 w osoczu i Ab42/Ab40, a diagnozę przed i po teście porówna ze standardem referencyjnym (tj. obecność patologii mózgu w AD określona za pomocą biomarkerów). Zmiana w leczeniu i opiece nad pacjentem po ocenie biomarkerów krwi będzie również rejestrowana w podobny sposób, jak oceniano amyloid-PET w badaniu IDEAS.

   UCZESTNICY

   Będziemy sukcesywnie rekrutować 1200 pacjentów zgłaszających się do placówek podstawowej opieki zdrowotnej z powodu łagodnych objawów poznawczych. Zostaną zatrudnieni w około 20–30 placówkach podstawowej opieki zdrowotnej w Skåne. Pacjenci jak zwykle najpierw spotykają się z lekarzem pierwszego kontaktu, który przeprowadza podstawowe badanie pacjenta, aby wykluczyć inne oczywiste przyczyny wywołujące objawy poznawcze, inne niż zaburzenia otępienne, takie jak depresja, brak snu itp. Pacjenci, u których objawy poznawcze nie są jednoznacznie wyjaśnione schorzeniami psychicznymi lub somatycznymi, zostaną poddani badaniom poznawczym przez pielęgniarkę specjalizującą się w leczeniu demencji lub terapeutę zajęciowego w Oddziale Podstawowej Opieki Zdrowotnej.

   OCENY W ODDZIALE PODSTAWOWEJ OPIEKI

   Na oddziałach podstawowej opieki zdrowotnej będziemy zbierać dane, aby móc zaprojektować optymalne i opłacalne algorytmy diagnostyczne chorób otępiennych, zwłaszcza AZS. W tym celu przeprowadzimy różne testy poznawcze, w tym testy na smartfonach, aby określić upośledzenie poznania globalnego, a także różnych domen poznawczych. Świadoma zgoda jest podpisana przed rozpoczęciem badania.

   i) Testy poznawcze na oddziale podstawowej opieki zdrowotnej Poniżej podsumowano testy podstawowej opieki zdrowotnej. Należą do nich tradycyjne i nowatorskie testy pióra i papieru, testy iPada, testy na smartfonach do testów w domu oraz użycie pióra cyfrowego.

   Montrealska ocena poznawcza (MOCA)

   Badanie stanu mini-psychicznego (MMSE)

   Lista 10 słów z ADAS-cog (przywołanie natychmiastowe, opóźnione i rozpoznawanie)

   Test modalności symboli i cyfr (SDMT)

   Płynność zwierząt

   Kopiowanie kostki

   Test rysowania zegara

   Natychmiastowe i opóźnione przywołanie testu zdjęć

   Test tworzenia szlaku A i B

   Mini-Cog

   Nauka sparowanych partnerów CANTAB (iPad)

   Czas reakcji CANTAB (iPad)

   Gra Galeria Mezurio (smartfon)

   Mezurio Tilt Task (smartfon)

   Test zegara cyfrowego

   Testy rozpoznawania mowy (elementy ki)

   Opracowana przez nas bateria testowa do iPada

   Instrument funkcji poznawczych (CFI)

   Skala amsterdamska iADL

   ii) Pobieranie krwi na oddziale podstawowej opieki zdrowotnej Ostatnie odkrycia naszej grupy i innych osób pokazują, że możliwe jest dokładne wykrycie mózgowych Aβ i tau przy użyciu biomarkerów krwi. Krew będzie pobierana do probówek z EDTA o pojemności 10 ml i odwirowywana (2000 g) w ciągu 1 godziny. Osocze zostanie następnie podzielone na porcje do probówek LoBind i przesłane zwykłym transportem do jednostki chemii klinicznej w Malmö lub Lund w celu przechowywania w temperaturze -80°C. Niektóre z tych próbek osocza będą analizowane prospektywnie co dwa tygodnie.

   iii) Obrazowanie mózgu zlecane przez oddział podstawowej opieki zdrowotnej Krótkie, krótkie badanie MRI i tomografia komputerowa mózgu zostaną zlecone przez oddział podstawowej opieki zdrowotnej i wykonane w lokalnym szpitalu. Wzór atrofii mózgu może ujawnić rodzaj podstawowego zaburzenia demencji, które jest przyczyną objawów poznawczych.

   iv) Ocena zmian w leczeniu i diagnostyce Po wstępnym podstawowym badaniu dotyczącym demencji (aktualna praktyka kliniczna) lekarz podstawowej opieki zdrowotnej 1) zanotuje najbardziej prawdopodobną diagnozę pacjenta, 2) oceni swoją pewność co do diagnozy pacjenta oraz 3) zanotować plany dalszych badań i leczenia. Następnie lekarz uzyska dostęp do nowo opracowanego algorytmu diagnostycznego APS2, który obejmuje prospektywnie mierzony współczynnik p-tau217 w osoczu i poziomy Ab42/40). Po uzyskaniu wyników algorytmu APS2 lekarz ponownie: 1) zanotuje najbardziej prawdopodobną diagnozę pacjenta, 2) oceni swoją pewność co do diagnozy pacjenta oraz 3) zanotuje plany dalszych badań i leczenia. Pozwoli nam to ocenić, jaki wpływ nowe badania poznawcze i badania krwi na podejmowanie decyzji przez lekarzy i czy poprawiła się dokładność diagnostyki klinicznej.

   USTALENIE STANDARDU PRAWDY - OCENA KLINIKI PAMIĘCI

   Po wizycie w Oddziale Podstawowej Opieki Zdrowotnej pacjent zostanie skierowany do Kliniki Pamięci w celu ustalenia funkcji poznawczych i diagnozy klinicznej, która będzie zaślepiona wszystkimi badaniami wykonywanymi w Oddziale Podstawowej Opieki Zdrowotnej (oprócz tomografii komputerowej). Wykonane zostaną:

   1. Kompleksowe badania poznawcze prowadzone przez doświadczonego neuropsychologa z wykorzystaniem baterii neuropsychologicznej RBANS, które nie pokrywają się z badaniami poznawczymi wykonywanymi w oddziałach podstawowej opieki zdrowotnej. Testy te są wykonywane zgodnie z rutynową praktyką kliniczną w naszej klinice Memory.
   2. Ocena poznawcza, neurologiczna i psychiatryczna przeprowadzona przez lekarza specjalizującego się w zaburzeniach poznawczych. Oceny te przeprowadzane są zgodnie z rutynową praktyką kliniczną w naszej klinice Memory.
   3. Wykrywanie patologii amyloidu w mózgu za pomocą biomarkerów AD płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] i CSF P-tau217 [Eli Lilly]), alternatywnie zostanie zastosowany PET 18F-flutemetamol, jeśli istnieją przeciwwskazania do nakłucia lędźwiowego. Oceny te przeprowadzane są zgodnie z rutynową praktyką kliniczną w naszej klinice Memory.

   Konsensusowa diagnoza zostanie ustalona na podstawie danych neuropsychologicznych, wywiadu medycznego i danych z płynu mózgowo-rdzeniowego (bez uwzględnienia danych z testów funkcji poznawczych z oddziału podstawowej opieki zdrowotnej i danych dotyczących biomarkerów krwi). Analiza Aβ42/Aβ40 w płynie mózgowo-rdzeniowym [Lumipulse; Fujirebio] i CSF P-tau217 [Eli Lilly] zostaną wykorzystane do określenia, czy u pacjenta patologia AD jest ujemna czy dodatnia (alternatywnie PET amyloidowy, jeśli istnieją przeciwwskazania do LP).

   Pacjenci będą również obserwowani przez 3–5 lat w celu określenia szybkości pogorszenia funkcji poznawczych i progresji do otępienia spowodowanego chA u osób z SCD lub MCI na początku badania.