El BioFINDER sueco - Estudio de atención primaria (ADetect)

OBJETIVOS

El objetivo general del estudio es mejorar la precisión diagnóstica de la EA y el deterioro cognitivo en entornos de atención primaria para garantizar una mejor atención y tratamiento, así como facilitar las derivaciones correctas a clínicas especializadas en memoria. Nos esforzaremos por reclutar poblaciones diversas y representativas de pacientes con deterioro cognitivo subjetivo (SCD), deterioro cognitivo leve (DCL) y demencia leve. Los objetivos específicos del estudio son:

1. Mejorar la detección del deterioro cognitivo leve (DCL) y la demencia en atención primaria.

   La detección temprana del deterioro cognitivo puede conducir a una mejor atención, a la optimización de los tratamientos y a poner de relieve problemas relacionados con la toma de decisiones, el uso incorrecto de los recursos sanitarios y la capacidad de conducción. A pesar de ello, la atención primaria sigue utilizando las mismas herramientas que hace 30-40 años, que tienen un Baja sensibilidad para DCL. En este proyecto, identificaremos las pruebas de detección cognitiva óptimas mediante comparaciones directas de pruebas cognitivas novedosas y tradicionales, incluidas pruebas computarizadas y aplicaciones para teléfonos inteligentes que pueden ejecutar pruebas diarias de memoria y función ejecutiva.

2. Desarrollar y evaluar pruebas cognitivas, biomarcadores sanguíneos y métodos de imágenes cerebrales que sean adecuados para el diagnóstico temprano y preciso de la enfermedad de Alzheimer (EA) en atención primaria.

   La EA es la demencia más común (causa alrededor del 70% de todos los casos de demencia) y actualmente hay 4 tratamientos sintomáticos registrados que mejoran la cognición, las actividades diarias y pueden retrasar el tiempo en residencias de ancianos. Por tanto, la detección de la EA es fundamental para iniciar el tratamiento. Además, ensayos prometedores sugieren que en el futuro podríamos tener tratamientos modificadores de la enfermedad de la EA dirigidos a Aβ (la causa y patología distintiva de la EA). En este escenario, es esencial que la EA se identifique en una etapa temprana antes de que la neurodegeneración se generalice. Para abordar esto, desarrollaremos y validaremos métodos que puedan detectar con precisión a personas con EA temprana en un entorno de atención primaria, incluidos i) pruebas de detección cognitiva (p. ej. pruebas computarizadas y aplicaciones para teléfonos inteligentes); ii) nuevos biomarcadores sanguíneos (p. ej. medidas de p-tau217 y Ab42/40 en plasma basadas en espectrometría de masas, así como la combinación de estos dos biomarcadores en la prueba PrecivityAD2 de C2N Diagnostics), y iii) métodos de imágenes cerebrales ampliamente disponibles (incluida una comparación entre CT y MRI). El objetivo final es desarrollar algoritmos de diagnóstico breves y rentables. Validaremos un algoritmo anterior que hemos publicado y probaremos otros nuevos, incluido el resultado de la prueba PrecivityAD2 conocido como Puntuación de probabilidad de amiloide 2 (APS2, que va de 0 a 100 para la probabilidad de placas amiloides cerebrales).

3. Validar prospectivamente biomarcadores plasmáticos de EA para el diagnóstico de pacientes con síntomas cognitivos evaluados en atención primaria.

   Aquí pretendemos estudiar la solidez clínica y la precisión de los biomarcadores plasmáticos de la EA en entornos del mundo real mediante el uso de ensayos de plasma de alto rendimiento durante un período de 2 a 3 años. En este estudio, las muestras de plasma se recolectan como parte de la práctica clínica y se analizan quincenalmente durante todo el período del estudio (y no en lotes únicos). (1) utilizaremos límites predefinidos para cada biomarcador (similar a la práctica clínica del mundo real) y (2) utilizaremos un estándar de referencia preciso (es decir, biomarcadores de LCR/PET AD). También se estudiarán los efectos de posibles factores de confusión (como la función renal) sobre la precisión del diagnóstico. Solo utilizaremos ensayos de plasma de alto rendimiento para cada biomarcador, incluidos p-tau217 y Ab42/Ab40.

4. Determinar si los biomarcadores sanguíneos de la EA mejoran el manejo del paciente en atención primaria.

   Como suelen señalar las autoridades reguladoras, es importante saber si los nuevos métodos de diagnóstico mejoran el tratamiento real de los pacientes en entornos del mundo real. En consecuencia, estudiamos si los biomarcadores plasmáticos más prometedores para la EA sintomática (incluido el APS2) mejorarán el diagnóstico de la EA más allá de lo que se hace actualmente como parte de la práctica clínica. El médico documentará el diagnóstico más probable (y la certeza del diagnóstico) después de haber realizado una entrevista con el paciente y el informante, así como haber evaluado los resultados de las pruebas cognitivas del paciente, los análisis de sangre de rutina y las imágenes estructurales del cerebro. Luego, el médico reevaluará el diagnóstico (y la certeza del diagnóstico) después de haber obtenido los resultados de APS2, p-tau217 en plasma y Ab42/Ab40, y el diagnóstico previo y posterior a la prueba se comparará con el estándar de referencia (es decir, presencia de patología cerebral de EA determinada con biomarcadores). Los cambios en el tratamiento y la atención del paciente después de evaluar los biomarcadores sanguíneos también se registrarán de manera similar a cómo se evaluó la PET con amiloide en el estudio IDEAS.

   PARTICIPANTES

   Reclutaremos consecutivamente a 1200 pacientes que buscan atención médica por síntomas cognitivos leves en unidades de atención primaria. Serán reclutados en aproximadamente 20 a 30 centros de atención primaria en Skåne. Como es habitual, los pacientes primero se reunirán con un médico de cabecera que realizará una investigación básica del paciente para descartar otras causas obvias que causen los síntomas cognitivos distintas de un trastorno de demencia, como depresión, falta de sueño, etc. Los pacientes, cuyos síntomas cognitivos no se explican claramente por condiciones psiquiátricas o somáticas, serán evaluados con pruebas cognitivas por una enfermera de demencia o un terapeuta ocupacional en la unidad de atención primaria.

   EVALUACIONES EN LA UNIDAD DE ATENCIÓN PRIMARIA

   En las unidades de atención primaria recopilaremos datos para poder diseñar algoritmos de diagnóstico óptimos y rentables para el trastorno de demencia, especialmente la EA. Para ello, realizaremos diferentes pruebas cognitivas, incluidas pruebas basadas en teléfonos inteligentes, para determinar el deterioro de la cognición global, así como diferentes dominios cognitivos. El consentimiento informado se firma antes de comenzar el estudio.

   i) Pruebas Cognitivas en la unidad de atención primaria Las pruebas de atención primaria se resumen a continuación. Estas incluyen pruebas tradicionales y novedosas con lápiz y papel, pruebas con iPad, pruebas basadas en teléfonos inteligentes para pruebas en el hogar y el uso de un lápiz digital.

   La Evaluación Cognitiva de Montreal (MOCA)

   Miniexamen del estado mental (MMSE)

   La lista de 10 palabras de ADAS-cog (recuperación inmediata, diferida y de reconocimiento)

   Prueba de modalidades de dígitos de símbolos (SDMT)

   Fluidez animal

   Copia de cubo

   La prueba del dibujo del reloj.

   Prueba de recuerdo inmediato y diferido de imágenes.

   Prueba de creación de senderos A y B

   Mini-Diente

   Aprendizaje asociado emparejado CANTAB (iPad)

   Tiempo de reacción CANTAB (iPad)

   Juego Mezurio Gallery (teléfono inteligente)

   Tarea de inclinación de Mezurio (teléfono inteligente)

   Prueba de reloj digital

   Pruebas de reconocimiento de voz (elementos ki)

   Batería de prueba para iPad desarrollada internamente

   Instrumento de función cognitiva (CFI)

   Báscula iADL de Ámsterdam

   ii) Muestreo de sangre en la unidad de atención primaria Los avances recientes de nuestro grupo y otros muestran que es posible detectar con precisión Aβ y tau cerebrales utilizando biomarcadores sanguíneos. La sangre se recolectará en tubos con EDTA de 10 ml, que se centrifugan (2000 g) en 1 hora. Luego, el plasma se dividirá en alícuotas en tubos LoBind y se enviará por transporte ordinario a la unidad de Química Clínica en Malmö o Lund para su almacenamiento a -80 °C. Algunas de estas muestras de plasma se analizarán de forma prospectiva cada dos semanas.

   iii) Imágenes cerebrales solicitadas por la unidad de atención primaria La unidad de atención primaria solicitará un breve examen de resonancia magnética y una tomografía computarizada del cerebro, que se realizarán en el hospital local. El patrón de atrofia cerebral puede revelar el tipo de trastorno de demencia subyacente que es la causa de los síntomas cognitivos.

   iv) Evaluación del cambio en el manejo y diagnóstico Después de la investigación básica inicial de la demencia (práctica clínica actual), el médico de atención primaria 1) anotará el diagnóstico más probable del paciente, 2) calificará su confianza en el diagnóstico del paciente y 3) tomar nota de los planes para futuras investigaciones y tratamientos. A partir de entonces, el médico tendrá acceso al algoritmo de diagnóstico APS2 recientemente desarrollado que incluye la proporción de p-tau217 en plasma y los niveles de Ab42/40 medidos prospectivamente. Después de obtener los resultados del algoritmo APS2, el médico nuevamente 1) anotará el diagnóstico más probable del paciente, 2) calificará su confianza en el diagnóstico del paciente y 3) anotará los planes para investigaciones y tratamientos adicionales. Esto nos permitirá evaluar qué impacto tienen las nuevas pruebas cognitivas y de sangre en la toma de decisiones de los médicos y si se mejoró la precisión del diagnóstico clínico.

   ESTABLECIMIENTO DEL ESTÁNDAR DE VERDAD - EVALUACIÓN DE LA CLÍNICA DE LA MEMORIA

   Después de la visita a la unidad de atención primaria, el paciente será remitido a la Clínica de la Memoria para determinar la función cognitiva y el diagnóstico clínico, que estará cegado a todas las investigaciones realizadas en la unidad de atención primaria (además de la tomografía computarizada). Se realizará lo siguiente:

   1. Pruebas cognitivas exhaustivas realizadas por un neuropsicólogo experimentado utilizando la batería neuropsicológica RBANS que no se superpone con las pruebas cognitivas en las unidades de atención primaria. Estas pruebas se realizan de acuerdo con la práctica clínica de rutina en nuestra clínica de Memoria.
   2. Evaluaciones cognitivas, neurológicas y psiquiátricas por un médico especialista en trastornos cognitivos. Estas evaluaciones se realizan de acuerdo con la práctica clínica de rutina en nuestra clínica de Memoria.
   3. Detección de patología amiloide cerebral mediante biomarcadores de EA del líquido cefalorraquídeo (LCR Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] y LCR P-tau217 [Eli Lilly]), alternativamente se utilizará PET con 18F-flutemetamol si existen contraindicaciones para la punción lumbar. Estas evaluaciones se realizan de acuerdo con la práctica clínica de rutina en nuestra clínica de Memoria.

   Se establecerá un diagnóstico de consenso basado en los datos neuropsicológicos, del historial médico y del LCR (cegados a los datos de las pruebas cognitivas de la unidad de atención primaria y los datos de biomarcadores sanguíneos). Análisis de LCR Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] y CSF P-tau217 [Eli Lilly] se utilizarán para determinar si el paciente tiene patología AD negativa o positiva (alternativamente PET amiloide si hay contraindicaciones para LP).

   También se realizará un seguimiento de los pacientes durante 3 a 5 años para determinar la tasa de deterioro cognitivo y progresión a demencia por EA en aquellos con ECF o deterioro cognitivo leve al inicio del estudio.