Il BioFINDER svedese - Studio sulle cure primarie (ADetect)

OBIETTIVI

Lo scopo generale dello studio è migliorare l'accuratezza diagnostica dell'AD e del deterioramento cognitivo negli ambienti di assistenza primaria per garantire cure e trattamenti migliori, nonché facilitare il corretto indirizzamento a cliniche specializzate nella memoria. Ci impegneremo a reclutare popolazioni diverse e rappresentative di pazienti con declino cognitivo soggettivo (SCD), deterioramento cognitivo lieve (MCI) e demenza lieve. Gli obiettivi specifici dello studio sono:

1. Migliorare il rilevamento del deterioramento cognitivo lieve (MCI) e della demenza nelle cure primarie.

   La diagnosi precoce del deterioramento cognitivo può portare a cure migliori, trattamenti ottimizzati ed evidenziare problematiche relative al processo decisionale, all’errato utilizzo delle risorse sanitarie e alla capacità di guida. Nonostante ciò, l’assistenza primaria utilizza ancora gli stessi strumenti di 30-40 anni fa, che hanno un bassa sensibilità per MCI. In questo progetto, identificheremo i test di screening cognitivo ottimali effettuando confronti testa a testa tra test cognitivi nuovi e tradizionali, inclusi test computerizzati e app per smartphone che possono eseguire test giornalieri di memoria e funzioni esecutive.

2. Sviluppare e valutare test cognitivi, biomarcatori ematici e metodi di imaging cerebrale adatti per una diagnosi accurata e precoce della malattia di Alzheimer (AD) nelle cure primarie.

   L'AD è la demenza più comune (causa circa il 70% di tutti i casi di demenza) e attualmente esistono 4 trattamenti sintomatici registrati che migliorano la cognizione, le attività della funzione quotidiana e possono ritardare il tempo di arrivo nelle case di cura. Il rilevamento dell’AD è quindi essenziale per iniziare il trattamento. Inoltre, studi promettenti suggeriscono che in futuro potremmo avere trattamenti per l’AD che modificano la malattia mirati all’Aβ (la causa e la patologia caratteristica dell’AD). In questo scenario, è essenziale che l’AD venga identificato in una fase precoce prima che la neurodegenerazione sia diffusa. Per affrontare questo problema, svilupperemo e convalideremo metodi in grado di rilevare con precisione le persone con AD precoce in un contesto di assistenza primaria, inclusi i) test di screening cognitivo (ad es. test computerizzati e app per smartphone); ii) nuovi biomarcatori ematici (ad es. misurazioni plasmatiche p-tau217 e Ab42/40 basate sulla spettrometria di massa nonché la combinazione di questi due biomarcatori nel test PrecivityAD2 di C2N Diagnostics) e iii) metodi di imaging cerebrale ampiamente disponibili (incluso un confronto tra TC e MRI). L’obiettivo finale è sviluppare algoritmi diagnostici brevi ed economici. Convalideremo un algoritmo precedente che abbiamo pubblicato e ne testeremo di nuovi, incluso il risultato del test PrecivityAD2 noto come Amyloid Probability Score 2 (APS2, compreso tra 0 e 100 per la probabilità di placche amiloidi nel cervello).

3. Convalidare in modo prospettico i biomarcatori plasmatici di AD per la diagnosi di pazienti con sintomi cognitivi valutati nelle cure primarie.

   Intendiamo qui studiare la robustezza clinica e l'accuratezza dei biomarcatori plasmatici di AD in contesti reali utilizzando test plasmatici ad alte prestazioni per un periodo di 2-3 anni. In questo studio, i campioni di plasma vengono raccolti come parte della prassi clinica e analizzati su base bisettimanale per tutto il periodo dello studio (e non in singoli lotti). (1) utilizzeremo cut-off predefiniti per ciascun biomarcatore (simile alla pratica clinica del mondo reale) e (2) utilizzeremo uno standard di riferimento accurato (ad esempio, biomarcatori AD CSF/PET). Verranno inoltre studiati gli effetti di potenziali fattori confondenti (come la funzionalità renale) sull'accuratezza diagnostica. Utilizzeremo solo test plasmatici con le migliori prestazioni per ciascun biomarcatore, inclusi p-tau217 e Ab42/Ab40.

4. Determinare se i biomarcatori di AD nel sangue migliorano la gestione dei pazienti nelle cure primarie.

   Come spesso sottolineato dalle autorità regolatorie, è importante sapere se i nuovi metodi diagnostici migliorano la gestione effettiva dei pazienti in contesti reali. Di conseguenza, studiamo se i biomarcatori plasmatici più promettenti per l'AD sintomatico (incluso l'APS2) miglioreranno la diagnosi di AD oltre quanto attualmente fatto come parte della pratica clinica. Il medico documenterà la diagnosi più probabile (e la certezza della diagnosi) dopo aver eseguito un colloquio con il paziente e l'informatore, nonché valutato i risultati dei test cognitivi del paziente, gli esami del sangue di routine e l'imaging strutturale del cervello. Il medico rivaluterà quindi la diagnosi (e la certezza della diagnosi) dopo aver ottenuto i risultati APS2, p-tau217 plasmatico e Ab42/Ab40, e la diagnosi pre e post-test verrà confrontata con lo standard di riferimento (es. presenza di patologia cerebrale AD determinata con biomarcatori). Verranno registrati anche i cambiamenti nel trattamento e nella cura del paziente dopo la valutazione dei biomarcatori ematici, in modo simile a come è stata valutata la PET-amiloide nello studio IDEAS.

   PARTECIPANTI

   Recluteremo consecutivamente 1200 pazienti in cerca di cure mediche a causa di sintomi cognitivi lievi nelle unità di assistenza primaria. Saranno reclutati in circa 20-30 strutture di assistenza primaria a Scania. Come di consueto, i pazienti incontreranno prima un medico di medicina generale che eseguirà un'indagine di base sul paziente per escludere altre cause evidenti che causano i sintomi cognitivi diverse da un disturbo di demenza, come depressione, privazione del sonno, ecc. I pazienti, i cui sintomi cognitivi non sono chiaramente spiegati da condizioni psichiatriche o somatiche, saranno valutati con test cognitivi da un infermiere specializzato in demenza o da un terapista occupazionale presso l'unità di cure primarie.

   VALUTAZIONI PRESSO L'UNITÀ DI CURA PRIMARIA

   Nelle unità di assistenza primaria raccoglieremo dati per poter progettare algoritmi diagnostici ottimali ed economicamente vantaggiosi per il disturbo di demenza, in particolare l'AD. Per fare ciò eseguiremo diversi test cognitivi, inclusi test basati su smartphone, per determinare il deterioramento della cognizione globale e di diversi domini cognitivi. Il consenso informato viene firmato prima dell'inizio dello studio.

   i) Test cognitivi presso l'unità di cure primarie I test delle cure primarie sono riepilogati di seguito. Questi includono test tradizionali e nuovi con carta e penna, test su iPad, test basati su smartphone per test a domicilio e l'uso di una penna digitale.

   La Valutazione Cognitiva di Montreal (MOCA)

   Mini-esame dello stato mentale (MMSE)

   L'elenco di 10 parole di ADAS-cog (richiamo immediato, ritardato e con riconoscimento)

   Test delle modalità delle cifre dei simboli (SDMT)

   Fluidità negli animali

   Copia del cubo

   Il test del disegno dell'orologio

   Test di richiamo immediato e ritardato delle immagini

   Test di trail making A e B

   Mini-Cog

   Apprendimento associato in coppia CANTAB (iPad)

   Tempo di reazione CANTAB (iPad)

   Gioco Mezurio Gallery (smartphone)

   Attività di inclinazione Mezurio (smartphone)

   Prova dell'orologio digitale

   Test di riconoscimento vocale (elementi ki)

   Batteria di prova per iPad sviluppata internamente

   Strumento per le funzioni cognitive (CFI)

   Scala iADL di Amsterdam

   ii) Prelievo di sangue presso l'unità di cure primarie Recenti scoperte da parte del nostro gruppo e di altri mostrano che è possibile rilevare accuratamente Aβ e tau cerebrali utilizzando biomarcatori basati sul sangue. Il sangue verrà raccolto in provette EDTA da 10 ml, che verranno centrifugate (2000 g) entro 1 ora. Il plasma verrà quindi suddiviso in aliquote nelle provette LoBind e inviato tramite trasporto ordinario all'unità di chimica clinica di Malmö o Lund per la conservazione a -80°C. Alcuni di questi campioni di plasma verranno analizzati prospetticamente ogni due settimane.

   iii) Imaging cerebrale ordinato dall'unità di cure primarie Un breve esame MRI e una scansione TC del cervello saranno ordinati dall'unità di cure primarie ed eseguiti presso l'ospedale locale. Il modello di atrofia cerebrale può rivelare il tipo di disturbo di demenza sottostante che è la causa dei sintomi cognitivi.

   iv) Valutazione del cambiamento nella gestione e nella diagnosi Dopo l'indagine iniziale sulla demenza di base (pratica clinica attuale) il medico di base 1) annoterà la diagnosi più probabile del paziente, 2) valuterà la sua fiducia nella diagnosi del paziente e 3) prendere nota dei piani per ulteriori indagini e trattamenti. Successivamente, il medico avrà accesso all'algoritmo diagnostico APS2 di nuova concezione che include il rapporto p-tau217 plasmatico misurato prospetticamente e i livelli Ab42/40). Dopo aver ottenuto i risultati dell'algoritmo APS2, il medico 1) annoterà la diagnosi più probabile del paziente, 2) valuterà la sua fiducia nella diagnosi del paziente e 3) annoterà i piani per ulteriori indagini e trattamenti. Ciò ci consentirà di valutare quale impatto hanno i nuovi test cognitivi ed ematici sul processo decisionale dei medici e se l'accuratezza diagnostica clinica è stata migliorata.

   STABILITURA DELLO STANDARD DELLA VERITÀ - VALUTAZIONE DELLA CLINICA DELLA MEMORIA

   Dopo la visita presso l'unità di cure primarie, il paziente verrà indirizzato alla Memory Clinic per determinare la funzione cognitiva e la diagnosi clinica, che sarà in cieco rispetto a tutte le indagini eseguite presso l'unità di cure primarie (oltre alla TAC). Verranno eseguiti:

   1. Test cognitivi approfonditi condotti da un neuropsicologo esperto utilizzando la batteria neuropsicologica RBANS che non si sovrappone ai test cognitivi presso le unità di cure primarie. Questi test vengono eseguiti secondo la pratica clinica di routine presso la nostra clinica della Memoria.
   2. Valutazioni cognitive, neurologiche e psichiatriche da parte di un medico specializzato in disturbi cognitivi. Queste valutazioni vengono effettuate secondo la pratica clinica di routine presso la nostra clinica della Memoria.
   3. Rilevamento della patologia amiloide cerebrale mediante biomarcatori AD nel liquido cerebrospinale (CSF Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] e CSF P-tau217 [Eli Lilly]), in alternativa verrà utilizzato 18F-flutemetamolo PET se ci sono controindicazioni per la puntura lombare. Queste valutazioni vengono effettuate secondo la pratica clinica di routine presso la nostra clinica della Memoria.

   Verrà stabilita una diagnosi di consenso sulla base dei dati neuropsicologici, dell'anamnesi e del liquido cerebrospinale (in cieco rispetto ai dati dei test cognitivi dell'unità di assistenza primaria e ai dati dei biomarcatori basati sul sangue). Analisi del liquido cerebrospinale Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] e CSF P-tau217 [Eli Lilly] verranno utilizzati per determinare se il paziente è negativo o positivo alla patologia AD (in alternativa PET amiloide se ci sono controindicazioni per LP).

   I pazienti verranno inoltre seguiti per 3-5 anni per determinare il tasso di declino cognitivo e di progressione verso la demenza AD in quelli con MCI o MCI al basale.