스웨덴 BioFINDER - 1차 진료 연구 (ADetect)

목표

이 연구의 전반적인 목표는 일차 진료 환경에서 AD 및 인지 장애의 진단 정확도를 향상시켜 더 나은 치료와 치료를 보장하고 전문 기억 클리닉에 대한 올바른 의뢰를 촉진하는 것입니다. 우리는 주관적 인지 저하(SCD), 경도 인지 장애(MCI) 및 경도 치매 환자의 다양하고 대표적인 집단을 모집하기 위해 노력할 것입니다. 연구의 구체적인 목표는 다음과 같습니다.

1. 1차 진료에서 경도 인지 장애(MCI) 및 치매의 감지를 개선합니다.

   인지 장애의 조기 발견은 치료 개선, 최적화된 치료로 이어질 수 있으며 의사 결정, 의료 자원의 잘못된 활용 및 운전 능력과 관련된 문제를 강조할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 1차 진료는 여전히 30~40년 전과 동일한 도구를 사용합니다. MCI에 대한 민감도가 낮습니다. 본 프로젝트에서는 기억력과 실행 기능을 매일 테스트할 수 있는 컴퓨터 테스트와 스마트폰 앱을 포함하여 새로운 인지 테스트와 기존 인지 테스트를 직접 비교하여 최적의 인지 선별 테스트를 식별할 것입니다.

2. 일차 진료에서 알츠하이머병(AD)의 정확하고 조기 진단에 적합한 인지 테스트, 혈액 기반 바이오마커 및 뇌 영상 방법을 개발하고 평가합니다.

   AD는 가장 흔한 치매(모든 치매 사례의 약 70%를 유발함)이며 현재 인지, 일상 기능 활동을 개선하고 요양원에 가는 시간을 지연시킬 수 있는 4가지 증상 치료법이 등록되어 있습니다. 따라서 치료를 시작하려면 AD의 검출이 필수적입니다. 또한, 유망한 실험에서는 Aβ(AD의 원인 및 특징적인 병리)를 표적으로 하는 질병 수정 AD 치료법이 미래에 나올 수 있음을 시사합니다. 이 시나리오에서는 신경변성이 널리 퍼지기 전 초기 단계에서 AD를 식별하는 것이 중요합니다. 이 문제를 해결하기 위해 우리는 i) 인지 선별 검사(예: 인지 선별 검사)를 포함하여 일차 진료 환경에서 초기 AD 환자를 정확하게 감지할 수 있는 방법을 개발하고 검증할 것입니다. 컴퓨터 테스트 및 스마트폰 앱) ii) 새로운 혈액 기반 바이오마커(예: 질량 분석법 기반 혈장 p-tau217 및 Ab42/40 측정뿐만 아니라 C2N Diagnostics의 PrecivityAD2 테스트에서 이 두 바이오마커의 조합, iii) 널리 사용 가능한 뇌 영상 방법(CT와 MRI 간의 비교 포함). 궁극적인 목표는 간단하고 비용 효율적인 진단 알고리즘을 개발하는 것입니다. 우리는 우리가 게시한 이전 알고리즘을 검증할 뿐만 아니라 아밀로이드 확률 점수 2(APS2, 뇌 아밀로이드 플라크 가능성에 대한 0-100 범위)로 알려진 PrecivityAD2 테스트 결과를 포함하여 새로운 알고리즘을 테스트할 것입니다.

3. 일차 진료에서 평가되는 인지 증상이 있는 환자의 진단을 위한 혈장 AD 바이오마커를 전향적으로 검증합니다.

   우리는 2~3년에 걸쳐 고성능 혈장 분석을 사용하여 실제 환경에서 혈장 AD 바이오마커의 임상적 견고성과 정확성을 연구할 계획입니다. 이 연구에서 혈장 샘플은 임상 실습의 일부로 수집되어 연구 기간 동안 격주로 분석됩니다(단일 배치가 아님). 우리는 (1) 각 바이오마커에 대해 미리 정의된 컷오프(실제 임상 실습과 유사)를 사용하고 (2) 정확한 참조 표준(예: CSF/PET AD 바이오마커)을 사용할 것입니다. 진단 정확도에 대한 잠재적 혼란요인(예: 신장 기능)의 영향도 연구됩니다. 우리는 p-tau217 및 Ab42/Ab40을 포함한 각 바이오마커에 대해 실제로 최고 성능의 혈장 분석만을 사용할 것입니다.

4. 혈액 AD 바이오마커가 일차 진료에서 환자 관리를 개선하는지 여부를 확인합니다.

   규제 당국이 자주 언급하는 것처럼, 새로운 진단 방법이 실제 환경에서 환자의 실제 관리를 개선하는지 아는 것이 중요합니다. 결과적으로, 우리는 증상이 있는 AD(APS2 포함)에 대한 가장 유망한 혈장 바이오마커가 현재 임상 실습의 일부로 수행되는 것 이상으로 AD 진단을 향상시킬 수 있는지 여부를 연구합니다. 의사는 환자 및 정보 제공자와의 인터뷰를 수행하고 환자의 인지 테스트 결과, 일상적인 혈액 검사 및 구조적 뇌 영상을 평가한 후 가장 가능성이 높은 진단(및 진단의 확실성)을 문서화합니다. 그런 다음 의사는 APS2, 혈장 p-tau217 및 Ab42/Ab40 결과를 얻은 후 진단(및 진단의 확실성)을 재평가하고 테스트 전후 진단을 참조 표준(예: 바이오마커로 결정된 AD 뇌 병리의 존재). 혈액 기반 바이오마커를 평가한 후 환자에 대한 치료 및 관리의 변화도 IDEAS 연구에서 아밀로이드-PET를 평가한 방법과 유사하게 기록됩니다.

   참가자들

   일차진료실에서 경도인지증상으로 진료를 원하는 환자 1,200명을 순차적으로 모집할 예정입니다. 그들은 Skåne에 있는 대략 20-30개의 일차 진료 시설에서 모집될 것입니다. 환자는 평소와 마찬가지로 우울증, 수면 부족 등 치매 장애 이외의 인지 증상을 유발하는 다른 명백한 원인을 배제하기 위해 환자에 대한 기본 조사를 수행하는 일반의를 먼저 만나게 됩니다. 정신질환이나 신체질환으로 인지 증상이 명확하게 설명되지 않는 환자는 일차 진료실의 치매 간호사나 작업치료사가 인지 검사를 통해 평가하게 된다.

   일차 진료실에서의 평가

   일차 진료실에서는 치매 장애, 특히 AD에 대한 최적의 비용 효과적인 진단 알고리즘을 설계할 수 있도록 데이터를 수집할 것입니다. 이를 위해 우리는 스마트폰 기반 테스트를 포함한 다양한 인지 테스트를 수행하여 다양한 인지 영역뿐만 아니라 전반적인 인지 장애를 확인합니다. 연구가 시작되기 전에 사전 동의에 서명합니다.

   i) 일차 진료실에서의 인지 테스트 일차 진료 테스트는 아래에 요약되어 있습니다. 여기에는 전통과 새로운 펜 및 종이 테스트, iPad 테스트, 홈 기반 테스트를 위한 스마트폰 기반 테스트 및 디지털 펜 사용이 포함됩니다.

   몬트리올 인지 평가(MOCA)

   간이 정신 상태 검사(MMSE)

   ADAS-cog의 10개 단어 목록(즉시, 지연 및 인식 회상)

   SDMT(기호 숫자 형식 테스트)

   동물의 유창성

   큐브 복사

   시계 그리기 테스트

   그림의 즉각적 회상과 지연적 회상 테스트

   트레일 만들기 테스트 A 및 B

   미니코그

   CANTAB 짝을 이루는 준학사 학습(iPad)

   CANTAB 반응 시간(iPad)

   메주리오 갤러리 게임(스마트폰)

   메주리오 틸트 태스크(스마트폰)

   디지털 시계 테스트

   음성인식검사(기요소)

   자체 개발한 iPad 테스트 배터리

   인지 기능 도구(CFI)

   암스테르담 iADL 척도

   ii) 일차 진료실에서 혈액 샘플링 우리 그룹과 다른 사람들의 최근 획기적인 발전은 혈액 기반 바이오마커를 사용하여 대뇌 Aβ와 타우를 정확하게 검출하는 것이 가능하다는 것을 보여줍니다. 혈액은 10mL EDTA 튜브에 수집되며 1시간 이내에 원심분리됩니다(2000g). 그런 다음 혈장을 LoBind 튜브에 분주하고 일반 운송을 통해 Malmö 또는 Lund에 있는 임상 화학 부서로 보내 -80°C에서 보관합니다. 이러한 혈장 샘플 중 일부는 2주마다 전향적으로 분석됩니다.

   iii) 일차 진료과에서 지시한 뇌 영상 짧은 MRI 검사와 뇌 CT 스캔은 일차 진료과에서 지시되어 지역 병원에서 수행됩니다. 뇌 위축 패턴은 인지 증상의 원인이 되는 근본적인 치매 장애의 유형을 밝힐 수 있습니다.

   iv) 관리 및 진단의 변화 평가 초기 기본 치매 조사(현재 임상 실습) 후 주치의는 1) 환자의 가장 가능성이 높은 진단을 기록하고, 2) 환자 진단에 대한 자신감을 평가하고, 3) 추가 조사 및 치료 계획을 기록합니다. 그 후 임상의는 전향적으로 측정된 혈장 p-tau217 비율 및 Ab42/40 수준을 포함하는 새로 개발된 APS2 진단 알고리즘에 액세스할 수 있습니다. APS2 알고리즘의 결과를 얻은 후 의사는 다시 1) 환자의 가장 가능성 있는 진단을 기록하고, 2) 환자 진단에 대한 신뢰도를 평가하고, 3) 추가 조사 및 치료 계획을 기록합니다. 이를 통해 새로운 인지 및 혈액 검사가 의사의 의사 결정에 어떤 영향을 미치는지, 임상 진단 정확도가 향상되었는지 평가할 수 있습니다.

   진리의 기준 확립 - 기억클리닉 평가

   일차 진료실 방문 후, 환자는 인지 기능 및 임상 진단을 결정하기 위해 기억 클리닉으로 의뢰되며, 이를 통해 일차 진료실에서 수행되는 모든 조사(CT 스캔 제외)를 보지 못하게 됩니다. 다음이 수행됩니다:

   1. 숙련된 신경심리학자가 RBANS 신경심리학 배터리를 사용하여 일차 진료실의 인지 테스트와 중복되지 않는 광범위한 인지 테스트를 수행합니다. 이러한 검사는 저희 기억클리닉의 일상적인 임상 실습에 따라 수행됩니다.
   2. 인지 장애 전문의가 인지, 신경학적, 정신과적 평가를 실시합니다. 이러한 평가는 우리 기억 클리닉의 일상적인 임상 실습에 따라 수행됩니다.
   3. 뇌척수액 AD 바이오마커(CSF Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] 및 CSF P-tau217 [Eli Lilly]) 또는 요추 천자에 대한 금기 사항이 있는 경우 18F-flutemetamol PET를 사용하여 뇌 아밀로이드 병리를 검출합니다. 이러한 평가는 우리 기억 클리닉의 일상적인 임상 실습에 따라 수행됩니다.

   합의 진단은 신경심리학, 병력 및 CSF 데이터(1차 진료실의 인지 테스트 데이터 및 혈액 기반 바이오마커 데이터에 대해 눈가림)를 기반으로 확립됩니다. CSF Aβ42/Aβ40 분석 [Lumipulse; Fujirebio] 및 CSF P-tau217 [Eli Lilly]를 사용하여 환자가 AD 병리학이 음성인지 양성인지 확인합니다(LP에 금기 사항이 있는 경우 아밀로이드 PET).

   또한 기준선에서 SCD 또는 MCI가 있는 환자의 인지 저하 및 AD 치매로의 진행 속도를 결정하기 위해 환자를 3~5년 동안 추적 관찰할 것입니다.