Švédský BioFINDER – studie primární péče (ADetect)

CÍLE

Celkovým cílem studie je zlepšit diagnostickou přesnost AD a kognitivních poruch v prostředí primární péče, aby byla zajištěna lepší péče a léčba a také usnadněna správná doporučení na specializované kliniky zaměřené na paměť. Budeme se snažit získat různorodé a reprezentativní populace pacientů se subjektivním kognitivním poklesem (SCD), mírnou kognitivní poruchou (MCI) a mírnou demencí. Konkrétní cíle studie jsou:

1. Zlepšit detekci mírné kognitivní poruchy (MCI) a demence v primární péči.

   Včasné odhalení kognitivní poruchy může vést ke zlepšení péče, optimalizované léčbě a upozornit na problémy týkající se rozhodování, nesprávného využívání zdrojů zdravotní péče a schopnosti řídit. Navzdory tomu primární péče stále používá stejné nástroje jako před 30–40 lety, které mají nízká citlivost pro MCI. V tomto projektu identifikujeme optimální kognitivní screeningové testy provedením přímých srovnání nových a tradičních kognitivních testů, včetně počítačových testů a aplikací pro chytré telefony, které mohou provádět každodenní testy paměti a výkonných funkcí.

2. Vyvinout a vyhodnotit kognitivní testy, krevní biomarkery a metody zobrazování mozku, které jsou vhodné pro přesnou a včasnou diagnostiku Alzheimerovy choroby (AD) v primární péči.

   AD je nejběžnější demencí (způsobující asi 70 % všech případů demence) a v současné době jsou registrovány 4 symptomatické léčby, které zlepšují kognitivní funkce, aktivity každodenního života a mohou zpozdit čas do domovů pro seniory. Detekce AD ​​je proto nezbytná pro zahájení léčby. Slibné studie dále naznačují, že bychom v budoucnu mohli mít léčbu AD modifikující onemocnění zaměřenou na Ap (příčina a charakteristická patologie AD). V tomto scénáři je nezbytné, aby byla AD identifikována v rané fázi před tím, než se neurodegenerace široce rozšíří. Abychom to mohli vyřešit, vyvineme a ověříme metody, které dokážou přesně detekovat lidi s časnou AD v prostředí primární péče, včetně i) kognitivních screeningových testů (např. počítačové testy a aplikace pro chytré telefony); ii) nové biomarkery založené na krvi (např. plazmové měření p-tau217 a Ab42/40 založené na hmotnostní spektrometrii, stejně jako kombinaci těchto dvou biomarkerů v testu PrecivityAD2 C2N Diagnostics) a iii) široce dostupné metody zobrazování mozku (včetně srovnání CT a MRI). Konečným cílem je vyvinout krátké a nákladově efektivní diagnostické algoritmy. Oba ověříme předchozí algoritmus, který jsme publikovali, a také otestujeme nové, včetně výsledku testu PrecivityAD2 známého jako Amyloid Probability Score 2 (APS2, v rozmezí 0-100 pro pravděpodobnost výskytu amyloidních plaků v mozku).

3. Prospektivně validovat plazmatické biomarkery AD pro diagnostiku pacientů s kognitivními symptomy, kteří jsou hodnoceni v primární péči.

   Zde máme v úmyslu studovat klinickou robustnost a přesnost plazmatických biomarkerů AD v reálném světě pomocí vysoce výkonných plazmatických testů po dobu 2-3 let. V této studii jsou vzorky plazmy odebírány v rámci klinické praxe a analyzovány na dvoutýdenní bázi po celou dobu studie (a nikoli v jednotlivých dávkách). Použijeme (1) předem definované mezní hodnoty pro každý biomarker (podobně jako v reálné klinické praxi) a (2) použijeme přesný referenční standard (tj. biomarkery CSF/PET AD). Budou také studovány účinky potenciálních matoucích faktorů (jako je funkce ledvin) na diagnostickou přesnost. Pro každý biomarker včetně p-tau217 a Ab42/Ab40 použijeme pouze skutečně špičkové plazmatické testy.

4. Zjistěte, zda krevní biomarkery AD zlepšují léčbu pacientů v primární péči.

   Jak často poznamenávají regulační orgány, je důležité vědět, zda nové diagnostické metody zlepšují skutečnou léčbu pacientů v prostředí reálného světa. V důsledku toho studujeme, zda nejslibnější plazmatické biomarkery pro symptomatickou AD (včetně APS2) zlepší diagnostiku AD nad rámec toho, co se v současnosti dělá jako součást klinické praxe. Lékař zdokumentuje nejpravděpodobnější diagnózu (a jistotu diagnózy) poté, co provede rozhovor s pacientem a informátorem, stejně jako vyhodnotí výsledky kognitivních testů pacienta, rutinní krevní testy a strukturální zobrazení mozku. Lékař poté znovu vyhodnotí diagnózu (a jistotu diagnózy) poté, co obdrží výsledky APS2, p-tau217 a Ab42/Ab40 v plazmě, a diagnóza před a po testu bude porovnána s referenčním standardem (tj. přítomnost AD mozkové patologie, jak bylo stanoveno biomarkery). Změna v léčbě a péči o pacienta po vyhodnocení krevních biomarkerů bude rovněž zaznamenána podobně jako amyloid-PET byl hodnocen ve studii IDEAS.

   ÚČASTNÍCI

   Postupně přijmeme 1200 pacientů, kteří vyhledávají lékařskou péči kvůli mírným kognitivním symptomům na jednotkách primární péče. Budou přijati do přibližně 20–30 zařízení primární péče ve Skåne. Pacienti se jako obvykle nejprve setkají s praktickým lékařem, který provede základní vyšetření pacienta k vyloučení jiných zjevných příčin způsobujících kognitivní symptomy jiné než je porucha demence, jako je deprese, spánková deprivace apod. Pacienti, jejichž kognitivní symptomy nejsou jasně vysvětleny psychiatrickými nebo somatickými stavy, budou vyšetřeni kognitivními testy sestrou pro demenci nebo ergoterapeutem na jednotce primární péče.

   POSOUZENÍ NA JEDNOTCE PRIMÁRNÍ PÉČE

   Na jednotkách primární péče budeme shromažďovat data, abychom byli schopni navrhnout optimální a nákladově efektivní diagnostické algoritmy pro demenci, zejména AD. Abychom toho dosáhli, budeme provádět různé kognitivní testy, včetně testů založených na chytrých telefonech, abychom určili zhoršení globální kognitivní funkce a také různé kognitivní domény. Před zahájením studie je podepsán informovaný souhlas.

   i) Kognitivní testování na jednotce primární péče Testy primární péče jsou shrnuty níže. Patří mezi ně tradiční a neotřelé testy tužkou a papírem, testy iPadu, testy založené na chytrých telefonech pro domácí testování a používání digitálního pera.

   Montrealské kognitivní hodnocení (MOCA)

   Mini-Mental State Examination (MMSE)

   Seznam 10 slov od ADAS-cog (okamžité, zpožděné a rozpoznání)

   Test modalit symbolových číslic (SDMT)

   Plynulost zvířat

   Kopírování kostky

   Test kreslení hodin

   Okamžité a zpožděné vyvolání testu obrázků

   Test stopování A a B

   Mini-Cog

   CANTAB Paired Associate Learning (iPad)

   Reakční doba CANTAB (iPad)

   Hra Mezurio Gallery (smartphone)

   Mezurio Tilt Task (smartphone)

   Test digitálních hodin

   Testy rozpoznávání řeči (prvky ki)

   Testovací baterie iPadu vyvinutá vlastní firmou

   Nástroj kognitivní funkce (CFI)

   Amsterdam iADL stupnice

   ii) Odběr krve na jednotce primární péče Nedávné objevy naší skupiny a dalších ukazují, že je možné přesně detekovat mozkové Aβ a tau pomocí biomarkerů založených na krvi. Krev bude odebírána do 10ml EDTA zkumavek, které jsou centrifugovány (2000g) během 1 hodiny. Plazma bude poté rozdělena do alikvotů do zkumavek LoBind a odeslána běžným transportem do oddělení klinické chemie buď v Malmö nebo Lund pro skladování při -80 °C. Některé z těchto vzorků plazmy budou analyzovány prospektivně každé dva týdny.

   iii) Zobrazování mozku objednané jednotkou primární péče Krátké krátké MRI vyšetření a CT sken mozku nařídí jednotka primární péče a provede se v místní nemocnici. Vzorec mozkové atrofie může odhalit typ základní poruchy demence, která je příčinou kognitivních symptomů.

   iv) Posouzení změn v léčbě a diagnóze Po úvodním základním vyšetření demence (současná klinická praxe) lékař primární péče 1) zaznamená nejpravděpodobnější diagnózu pacienta, 2) zhodnotí jeho důvěru v diagnózu pacienta a 3) poznamenejte si plány dalších vyšetření a léčby. Poté lékař získá přístup k nově vyvinutému diagnostickému algoritmu APS2, který zahrnuje prospektivně naměřený poměr p-tau217 v plazmě a hladiny Ab42/40). Po získání výsledků algoritmu APS2 lékař opět 1) zaznamená nejpravděpodobnější diagnózu pacienta, 2) ohodnotí jeho důvěru v diagnózu pacienta a 3) zaznamená plány pro další vyšetření a léčbu. To nám umožní vyhodnotit, jaký dopad mají nové kognitivní a krevní testy na rozhodování lékařů a zda se zlepšila klinická diagnostická přesnost.

   STANOVENÍ STANDARDU PRAVDY - POSOUZENÍ KLINICE MEMORY

   Po návštěvě na jednotce primární péče bude pacient odeslán na kliniku paměti ke stanovení kognitivních funkcí a klinické diagnózy, která bude zaslepena vůči všem vyšetřením prováděným na jednotce primární péče (kromě CT). Bude provedeno následující:

   1. Rozsáhlé kognitivní testování zkušeným neuropsychologem pomocí neuropsychologické baterie RBANS, které se nepřekrývá s kognitivními testy na jednotkách primární péče. Tyto testy se provádějí podle běžné klinické praxe na naší klinice Memory.
   2. Kognitivní, neurologická a psychiatrická vyšetření lékařem specializovaným na kognitivní poruchy. Tato hodnocení se provádějí podle běžné klinické praxe na naší klinice paměti.
   3. Detekce mozkové amyloidní patologie pomocí biomarkerů AD v mozkomíšním moku (CSF Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] a CSF P-tau217 [Eli Lilly]), případně bude použit 18F-flutemetamol PET, pokud existují kontraindikace pro lumbální punkci. Tato hodnocení se provádějí podle běžné klinické praxe na naší klinice paměti.

   Konsensuální diagnóza bude stanovena na základě neuropsychologických údajů, anamnézy a CSF údajů (zaslepených k údajům z kognitivních testů z jednotky primární péče a údajům biomarkerů založených na krvi). Analýza CSF Ap42/Ap40 [Lumipulse; Fujirebio] a CSF P-tau217 [Eli Lilly] budou použity k určení, zda je pacient patologický AD negativní nebo pozitivní (alternativně amyloidní PET, pokud existují kontraindikace pro LP).

   Pacienti budou také sledováni po dobu 3-5 let, aby se určila rychlost poklesu kognitivních funkcí a progrese do AD demence u pacientů s SCD nebo MCI na začátku.