Den svenske BioFINDER - Primary Care Study (ADetect)

MÅL

Det overordnede formål med undersøgelsen er at forbedre den diagnostiske nøjagtighed af AD og kognitiv svækkelse i primære plejemiljøer for at sikre bedre pleje og behandling samt lette korrekte henvisninger til specialiserede hukommelsesklinikker. Vi vil stræbe efter at rekruttere forskellige og repræsentative populationer af patienter med subjektiv kognitiv tilbagegang (SCD), mild kognitiv svækkelse (MCI) og mild demens. De specifikke mål med undersøgelsen er at:

1. Forbedre påvisningen af ​​mild kognitiv svækkelse (MCI) og demens i primærplejen.

   Tidlig opdagelse af kognitiv svækkelse kan føre til forbedret pleje, optimerede behandlinger og fremhæve spørgsmål vedrørende beslutningstagning, forkert udnyttelse af sundhedsressourcer og køreevne. På trods af dette bruger primærplejen stadig de samme værktøjer som for 30-40 år siden, som har en lav følsomhed for MCI. I dette projekt vil vi identificere de optimale kognitive screeningstests ved at lave head-to-head sammenligninger af nye og traditionelle kognitive tests, herunder computeriserede tests og smartphone-apps, der kan køre daglige test af hukommelse og eksekutiv funktion.

2. Udvikle og evaluere kognitive tests, blodbaserede biomarkører og hjernebilleddannelsesmetoder, der er velegnede til præcis og tidlig diagnosticering af Alzheimers sygdom (AD) i primærplejen.

   AD er den mest almindelige demens (som forårsager omkring 70 % af alle demenstilfælde), og der er i øjeblikket registreret 4 symptomatiske behandlinger, der forbedrer kognition, daglige aktiviteter og kan forsinke tiden til plejehjem. Påvisning af AD er derfor afgørende for at starte behandlingen. Ydermere tyder lovende forsøg på, at vi muligvis vil have sygdomsmodificerende AD-behandlinger i fremtiden rettet mod Aβ (årsagen og kendetegnende patologi for AD). I dette scenarie er det vigtigt, at AD identificeres på et tidligt stadium, før neurodegeneration er udbredt. For at tackle dette vil vi udvikle og validere metoder, der nøjagtigt kan opdage mennesker med tidlig AD i en primær pleje, herunder i) kognitive screeningstests (f.eks. computeriserede tests og smartphone-apps); ii) nye blodbaserede biomarkører (f.eks. massespektrometribaserede plasma-p-tau217- og Ab42/40-målinger samt kombinationen af ​​disse to biomarkører i C2N Diagnostics' PrecivityAD2-test) og iii) bredt tilgængelige hjernebilleddannelsesmetoder (herunder en sammenligning mellem CT og MR). Det ultimative mål er at udvikle korte og omkostningseffektive diagnostiske algoritmer. Vi vil både validere en tidligere algoritme, vi har publiceret, samt teste nye, inklusive PrecivityAD2-testresultatet kendt som Amyloid Probability Score 2 (APS2, der spænder fra 0-100 for sandsynligheden for hjerneamyloid plaques).

3. At prospektivt validere plasma AD-biomarkører til diagnosticering af patienter med kognitive symptomer, som evalueres i primærpleje.

   Vi har her til hensigt at studere den kliniske robusthed og nøjagtighed af plasma AD-biomarkører i virkelige omgivelser ved at bruge højtydende plasmaassays over en 2-3 års periode. I denne undersøgelse indsamles plasmaprøver som en del af den kliniske praksis og analyseres hver anden uge gennem hele undersøgelsesperioden (og ikke i enkelte batches). Vi vil (1) bruge foruddefinerede cut-offs for hver biomarkør (svarende til klinisk praksis i den virkelige verden) og (2) bruge en nøjagtig referencestandard (dvs. CSF/PET AD biomarkører). Effekterne af potentielle confounders (såsom nyrefunktion) på diagnostisk nøjagtighed vil også blive undersøgt. Vi vil kun bruge virkelig toppræsterende plasmaassays for hver biomarkør, inklusive for p-tau217 og Ab42/Ab40.

4. Bestem, om blod AD-biomarkører forbedrer patientbehandlingen i den primære pleje.

   Som ofte bemærket af regulerende myndigheder, er det vigtigt at vide, om nye diagnostiske metoder forbedrer den faktiske behandling af patienter i den virkelige verden. Derfor undersøger vi, om de mest lovende plasmabiomarkører for symptomatisk AD (inklusive APS2) vil forbedre AD-diagnosen ud over, hvad der i øjeblikket gøres som en del af klinisk praksis. Lægen vil dokumentere den mest sandsynlige diagnose (og diagnosens sikkerhed) efter at have gennemført et interview med patient og informant, samt evalueret patientens kognitive testresultater, rutinemæssige blodprøver og strukturel hjernebilleddannelse. Lægen vil derefter revurdere diagnosen (og diagnosesikkerheden) efter at have opnået APS2, plasma p-tau217 og Ab42/Ab40 resultaterne, og præ- og post-testdiagnosen vil blive sammenlignet med referencestandarden (dvs. tilstedeværelse af AD hjernepatologi som bestemt med biomarkører). Ændring i behandling og pleje af patienten efter evaluering af blodbaserede biomarkører vil også blive registreret svarende til, hvordan amyloid-PET blev evalueret i IDEAS-studiet.

   DELTAGERE

   Vi vil fortløbende rekruttere 1200 patienter, der søger lægehjælp på grund af milde kognitive symptomer i primære afdelinger. De vil blive rekrutteret på cirka 20-30 primære sundhedstilbud i Skåne. Patienterne vil som sædvanligt først møde en praktiserende læge, der foretager en grundlæggende udredning af patienten for at udelukke andre åbenlyse årsager, der forårsager de kognitive symptomer ud over en demenslidelse, såsom depression, søvnmangel mv. Patienterne, hvis kognitive symptomer ikke er tydeligt forklaret af psykiatriske eller somatiske forhold, vil blive vurderet med kognitive test af en demenssygeplejerske eller ergoterapeut på primærafdelingen.

   VURDERINGER PÅ PRIMÆRE ENHED

   På de primære afdelinger vil vi indsamle data for at kunne designe optimale og omkostningseffektive diagnostiske algoritmer for demenssygdom, især AD. For at gøre det vil vi udføre forskellige kognitive tests, herunder smartphone-baserede tests, for at bestemme svækkelse af global kognition såvel som forskellige kognitive domæner. Informeret samtykke underskrives, før undersøgelsen påbegyndes.

   i) Kognitiv testning på primærafdelingen Primærplejetestene er opsummeret nedenfor. Disse omfatter tradition og nye pen- og papirtests, iPad-tests, smartphone-baserede tests til hjemmebaserede tests og brugen af ​​en digital pen.

   Montreal Cognitive Assessment (MOCA)

   Mini-Mental State Examination (MMSE)

   10-ordslisten fra ADAS-cog (øjeblikkelig, forsinket og genkendelsesgenkaldelse)

   Symbol Digit Modalities Test (SDMT)

   Dyrenes flydende

   Kube kopiering

   Uret tegnetest

   Øjeblikkelig og forsinket tilbagekaldelse af billeder test

   Trail Making Test A og B

   Mini-Tandhjul

   CANTAB Paired Associate Learning (iPad)

   CANTAB reaktionstid (iPad)

   Mezurio Gallery-spil (smartphone)

   Mezurio Tilt Task (smartphone)

   Test af digitalt ur

   Talegenkendelsestest (ki-elementer)

   Egenudviklet iPad test batteri

   Kognitivt funktionsinstrument (CFI)

   Amsterdam iADL-skala

   ii) Blodprøvetagning på primærafdelingen Nylige gennembrud fra vores gruppe og andre viser, at det er muligt præcist at detektere cerebral Aβ og tau ved hjælp af blodbaserede biomarkører. Blod vil blive opsamlet i 10 ml EDTA-rør, som centrifugeres (2000g) inden for 1 time. Plasma vil derefter blive aliquoteret i LoBind-rør og sendt med almindelig transport til Klinisk Kemi-enheden enten i Malmø eller Lund til opbevaring ved -80°C. Nogle af disse plasmaprøver vil blive analyseret prospektivt hver anden uge.

   iii) Billeddiagnostik af hjernen bestilt af den primære afdeling En kort kort MR-undersøgelse og en CT-scanning af hjernen vil blive bestilt af den primære afdeling og udført på det lokale hospital. Hjerneatrofimønsteret kan afsløre den type underliggende demenslidelse, der er årsagen til kognitive symptomer.

   iv) Vurdering af ændring i ledelse og diagnose Efter den indledende grundlæggende demensudredning (nuværende klinisk praksis) vil primærlægen 1) notere den mest sandsynlige diagnose af patienten, 2) vurdere hans/hendes tillid til diagnosen af ​​patienten og 3) notere planerne for yderligere undersøgelser og behandling. Derefter vil klinikeren få adgang til den nyudviklede APS2 diagnostiske algoritme, der inkluderer prospektivt målt plasma p-tau217 ratio og Ab42/40 niveauer). Efter at have opnået resultaterne af APS2-algoritmen vil lægen igen 1) notere den mest sandsynlige diagnose af patienten, 2) vurdere hans/hendes tillid til diagnosen af ​​patienten og 3) notere planerne for yderligere undersøgelser og behandling. Dette vil give os mulighed for at evaluere, hvilken indflydelse de nye kognitive og blodprøver har på lægers beslutningstagning, og om den kliniske diagnostiske nøjagtighed blev forbedret.

   ETABLERING AF STANDARD FOR SANDHED - VURDERING AF HUKOMMELSESKLINIKEN

   Efter besøget på den primære afdeling vil patienten blive henvist til Hukommelsesklinikken for at fastlægge den kognitive funktion og den kliniske diagnose, som vil være blindet for alle undersøgelser, der foretages på den primære afdeling (udover CT-scanningen). Følgende vil blive udført:

   1. Omfattende kognitiv test af en erfaren neuropsykolog ved brug af RBANS neuropsykologiske batteri, der ikke overlapper med de kognitive tests på de primære afdelinger. Disse tests udføres i henhold til klinisk rutinepraksis på vores Hukommelsesklinik.
   2. Kognitive, neurologiske og psykiatriske vurderinger foretaget af en læge med speciale i kognitive lidelser. Disse vurderinger udføres i henhold til klinisk rutinepraksis på vores Hukommelsesklinik.
   3. Påvisning af hjerneamyloidpatologi med enten cerebrospinalvæske AD biomarkører (CSF Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] og CSF P-tau217 [Eli Lilly]), alternativt vil 18F-flutemetamol PET blive brugt, hvis der er kontraindikationer for lumbalpunktur. Disse vurderinger udføres i henhold til klinisk rutinepraksis på vores Hukommelsesklinik.

   En konsensusdiagnose vil blive etableret baseret på de neuropsykologiske, medicinske historie og CSF-data (blindet til de kognitive testdata fra den primære afdeling og de blodbaserede biomarkørdata). Analyse af CSF Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] og CSF P-tau217 [Eli Lilly] vil blive brugt til at bestemme, om patienten er AD-patologi negativ eller positiv (alternativt amyloid PET, hvis der er kontraindikationer for LP).

   Patienter vil også blive fulgt over 3-5 år for at bestemme hastigheden af ​​kognitiv tilbagegang og progression til AD demens hos dem med enten SCD eller MCI ved baseline.