Ruotsalainen BioFINDER - Primary Care Study (ADetect)

TAVOITTEET

Tutkimuksen yleisenä tavoitteena on parantaa AD:n ja kognitiivisten heikentymien diagnostista tarkkuutta perusterveydenhuollossa, jotta varmistetaan parempi hoito ja hoito sekä helpotetaan oikeita lähetteitä erikoistuneisiin muistiklinikoihin. Pyrimme rekrytoimaan monipuolisia ja edustavia potilaita, joilla on subjektiivinen kognitiivinen heikkeneminen (SCD), lievä kognitiivinen vajaatoiminta (MCI) ja lievä dementia. Tutkimuksen erityistavoitteet ovat:

1. Paranna lievän kognitiivisen vajaatoiminnan (MCI) ja dementian havaitsemista perusterveydenhuollossa.

   Kognitiivisen heikentymisen varhainen havaitseminen voi parantaa hoitoa, optimoida hoitoja ja korostaa päätöksentekoon, terveydenhuollon resurssien virheelliseen käyttöön ja ajokykyyn liittyviä ongelmia. Tästä huolimatta perusterveydenhuollossa käytetään edelleen samoja työkaluja kuin 30–40 vuotta sitten, joilla on alhainen herkkyys MCI:lle. Tässä projektissa tunnistamme optimaaliset kognitiiviset seulontatestit vertaamalla keskenään uusia ja perinteisiä kognitiivisia testejä, mukaan lukien tietokoneistetut testit ja älypuhelinsovellukset, jotka voivat suorittaa päivittäisiä muistin ja toimeenpanotoiminnan testejä.

2. Kehittää ja arvioida kognitiivisia testejä, veripohjaisia ​​biomarkkereita ja aivojen kuvantamismenetelmiä, jotka soveltuvat Alzheimerin taudin (AD) tarkkaan ja varhaiseen diagnosointiin perusterveydenhuollossa.

   AD on yleisin dementia (aiheuttaa noin 70 % kaikista dementiatapauksista), ja tällä hetkellä on rekisteröity 4 oireenmukaista hoitoa, jotka parantavat kognitiota, päivittäisten toimintojen toimintaa ja voivat viivästyttää hoitokotiin saapumista. AD:n havaitseminen on siksi välttämätöntä hoidon aloittamiseksi. Lisäksi lupaavat tutkimukset viittaavat siihen, että meillä saattaa olla tulevaisuudessa tautia modifioivia AD-hoitoja, jotka kohdistuvat Aβ:aan (AD:n syy ja tunnusmerkkipatologia). Tässä skenaariossa on olennaista, että AD tunnistetaan varhaisessa vaiheessa ennen kuin hermoston rappeuma on laajalle levinnyt. Tämän ratkaisemiseksi kehitämme ja validoimme menetelmiä, joilla voidaan tarkasti havaita varhaisen AD:n sairastavat ihmiset perusterveydenhuollon ympäristössä, mukaan lukien i) kognitiiviset seulontatestit (esim. tietokoneistetut testit ja älypuhelinsovellukset); ii) uudet veripohjaiset biomarkkerit (esim. massaspektrometriaan perustuvat plasman p-tau217- ja Ab42/40-mittaukset sekä näiden kahden biomarkkerin yhdistelmä C2N Diagnosticsin PrecivityAD2-testissä ja iii) laajalti saatavilla olevat aivojen kuvantamismenetelmät (mukaan lukien CT- ja MRI-vertailu). Lopullisena tavoitteena on kehittää lyhyitä ja kustannustehokkaita diagnostisia algoritmeja. Vahvistamme sekä aiemman julkaisemamme algoritmin että testaamme uusia, mukaan lukien PrecivityAD2-testituloksen, joka tunnetaan nimellä Amyloid Probability Score 2 (APS2, 0–100 aivojen amyloidiplakkien todennäköisyydelle).

3. Tarkoittaa prospektiivista plasman AD-biomarkkereita diagnosoitaessa potilaita, joilla on kognitiivisia oireita ja jotka arvioidaan perusterveydenhuollossa.

   Tarkoituksenamme on tutkia plasman AD-biomarkkerien kliinistä kestävyyttä ja tarkkuutta todellisissa olosuhteissa käyttämällä tehokkaita plasmamäärityksiä 2-3 vuoden ajan. Tässä tutkimuksessa plasmanäytteitä kerätään osana kliinistä käytäntöä ja analysoidaan joka toinen viikko koko tutkimusjakson ajan (eikä yksittäisinä erinä). Käytämme (1) ennalta määritettyjä raja-arvoja kullekin biomarkkerille (samanlainen kuin todellisen maailman kliinisen käytännön kanssa) ja (2) käytämme tarkkaa vertailustandardia (eli CSF/PET AD-biomarkkereita). Myös mahdollisten sekaannusten (kuten munuaisten toiminnan) vaikutuksia diagnostiseen tarkkuuteen tutkitaan. Käytämme vain todella tehokkaita plasmamäärityksiä jokaiselle biomarkkerille, mukaan lukien p-tau217 ja Ab42/Ab40.

4. Selvitä, parantavatko veren AD-biomarkkerit potilaan hoitoa perusterveydenhuollossa.

   Kuten sääntelyviranomaiset usein huomauttavat, on tärkeää tietää, parantavatko uudet diagnostiset menetelmät potilaiden todellista hoitoa todellisissa olosuhteissa. Näin ollen tutkimme, parantavatko oireisen AD:n lupaavimmat plasman biomarkkerit (mukaan lukien APS2) AD-diagnoosia enemmän kuin mitä tällä hetkellä tehdään osana kliinistä käytäntöä. Lääkäri dokumentoi todennäköisimmän diagnoosin (ja diagnoosin varmuuden) suoritettuaan haastattelun potilaan ja informantin kanssa sekä arvioituaan potilaan kognitiiviset testitulokset, rutiiniverikokeet ja aivojen rakenteellisen kuvantamisen. Lääkäri arvioi sitten diagnoosin (ja diagnoosin varmuuden) uudelleen saatuaan APS2-, plasman p-tau217- ja Ab42/Ab40-tulokset, ja ennen testiä ja sen jälkeistä diagnoosia verrataan vertailustandardiin (ts. AD-aivopatologian esiintyminen biomarkkereilla määritettynä). Myös potilaan hoidossa ja hoidossa tapahtuneet muutokset veripohjaisten biomarkkerien arvioinnin jälkeen kirjataan samalla tavalla kuin amyloidi-PET arvioitiin IDEAS-tutkimuksessa.

   OSALLISTUJAT

   Rekrytoimme peräkkäin 1200 potilasta, jotka hakeutuvat sairaanhoitoon lievien kognitiivisten oireiden vuoksi perusterveydenhuollon yksiköissä. Heidät rekrytoidaan noin 20-30 perusterveydenhuoltoon Skånessa. Potilaat tapaavat tavalliseen tapaan ensin yleislääkärin, joka tekee potilaalle perustutkimuksen sulkeakseen pois muita ilmeisiä kognitiivisia oireita aiheuttavia syitä kuin dementiahäiriötä, kuten masennusta, unihäiriöitä jne. Potilaat, joiden kognitiiviset oireet eivät selity selkeästi psykiatrisilla tai somaattisilla sairauksilla, arvioidaan kognitiivisilla testeillä perusterveydenhuollon yksikön dementiahoitajan tai toimintaterapeutin toimesta.

   ARVIOINTI ALKUHOIDON OSAKSA

   Perusterveydenhuollon yksiköissä keräämme tietoa, jotta voimme suunnitella optimaalisia ja kustannustehokkaita diagnostisia algoritmeja dementiahäiriöille, erityisesti AD:lle. Tätä varten teemme erilaisia ​​kognitiivisia testejä, mukaan lukien älypuhelinpohjaisia ​​testejä, määrittääksemme globaalin kognition heikkenemistä sekä erilaisia ​​kognitiivisia alueita. Tietoinen suostumus allekirjoitetaan ennen tutkimuksen alkamista.

   i) Kognitiivinen testaus perusterveydenhuollon yksikössä Perusterveydenhuollon testit on esitetty alla. Näitä ovat perinteet ja uudet kynä- ja paperitestit, iPad-testit, älypuhelinpohjaiset kotitestien testit sekä digitaalisen kynän käyttö.

   Montrealin kognitiivinen arviointi (MOCA)

   Mini-Mental State Examination (MMSE)

   ADAS-cog:n 10-sanainen luettelo (välitön, viivästetty ja tunnistuksen palauttaminen)

   Symbolinumeroiden modaliteettitesti (SDMT)

   Eläinten sujuvuus

   Kuution kopiointi

   Kellon piirustustesti

   Kuvien välitön ja viivästetty palautustesti

   Poluntekokoe A ja B

   Mini-Cog

   CANTAB Paired Associate Learning (iPad)

   CANTAB-reaktioaika (iPad)

   Mezurio Gallery -peli (älypuhelin)

   Mezurio Tilt Task (älypuhelin)

   Digitaalisen kellon testi

   Puheentunnistustestit (ki-elementit)

   Itse kehittämä iPadin testiakku

   Kognitiivinen toimintoinstrumentti (CFI)

   Amsterdamin iADL-asteikko

   ii) Verinäytteet perusterveydenhuollon yksikössä Ryhmämme ja muiden viimeaikaiset läpimurrot osoittavat, että on mahdollista havaita tarkasti aivojen Aβ ja tau käyttämällä veripohjaisia ​​biomarkkereita. Veri kerätään 10 ml:n EDTA-putkiin, jotka sentrifugoidaan (2000 g) 1 tunnin sisällä. Plasma jaetaan sitten eriin LoBind-putkiin ja lähetetään tavallisella kuljetuksella Clinical Chemistry -yksikköön joko Malmössä tai Lundissa säilytettäväksi -80 °C:ssa. Jotkut näistä plasmanäytteistä analysoidaan prospektiivisesti kahden viikon välein.

   iii) Perusterveydenhuollon yksikön tilaama aivokuvaus Lyhyt lyhyt MRI-tutkimus ja aivojen CT-kuvaus tehdään perusterveydenhuollon yksikössä, joka tehdään paikallisessa sairaalassa. Aivojen surkastuminen voi paljastaa taustalla olevan dementiahäiriön tyypin, joka on kognitiivisten oireiden syy.

   iv) Arvio muutoksesta hallinnassa ja diagnoosissa Alkuperäisen dementian perustutkimuksen (nykyinen kliininen käytäntö) jälkeen ensihoidon lääkäri 1) panee merkille potilaan todennäköisimmän diagnoosin, 2) arvioi luottamuksensa potilaan diagnoosiin ja 3) kirjaa muistiin jatkotutkimus- ja hoitosuunnitelmat. Sen jälkeen kliinikko saa käyttöönsä äskettäin kehitetyn APS2-diagnostiikkaalgoritmin, joka sisältää prospektiivisesti mitatun plasman p-tau217-suhteen ja Ab42/40-tasot). Saatuaan APS2-algoritmin tulokset lääkäri taas 1) panee merkille potilaan todennäköisimmän diagnoosin, 2) arvioi hänen luottamuksensa potilaan diagnoosiin ja 3) kirjaa muistiin jatkotutkimus- ja hoitosuunnitelmat. Näin voimme arvioida, mikä vaikutus uusilla kognitiivisilla ja verikokeilla on lääkäreiden päätöksentekoon ja parantuiko kliininen diagnostinen tarkkuus.

   TOTUUSSTANDARDIN ASETTAMINEN - MEMORY CLINICIN ARVIOINTI

   Perusterveydenhuollon käynnin jälkeen potilas ohjataan muistiklinikalle kognitiivisten toimintojen ja kliinisen diagnoosin selvittämiseksi, joka sokeutuu kaikille perusterveydenhuollon yksikössä tehdyille tutkimuksille (CT-kuvauksen lisäksi). Seuraavat suoritetaan:

   1. Laaja kognitiivinen testaus kokeneen neuropsykologin toimesta RBANS-neuropsykologisella paristolla, joka ei ole päällekkäinen perusterveydenhuollon yksiköiden kognitiivisten testien kanssa. Nämä testit tehdään Memory-klinikallamme kliinisen rutiinikäytännön mukaisesti.
   2. Kognitiiviset, neurologiset ja psykiatriset arvioinnit kognitiivisiin häiriöihin erikoistuneen lääkärin toimesta. Nämä arvioinnit tehdään Memory-klinikallamme kliinisen rutiinikäytännön mukaisesti.
   3. Aivojen amyloidipatologian havaitseminen jommallakummalla aivo-selkäydinnesteen AD-biomarkkerilla (CSF Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] ja CSF P-tau217 [Eli Lilly]), vaihtoehtoisesti käytetään 18F-flutemetamoli-PET:tä, jos lannepisteen suorittamiseen on vasta-aiheita. Nämä arvioinnit tehdään Memory-klinikallamme kliinisen rutiinikäytännön mukaisesti.

   Konsensusdiagnoosi vahvistetaan neuropsykologisen, sairaushistorian ja aivo-selkäydinnesteen tietojen perusteella (sokotettuna perusterveydenhuollon yksikön kognitiivisten testien tiedoille ja veripohjaisille biomarkkeritietoille). CSF:n Aβ42/Aβ40:n analyysi [Lumipulse; Fujirebio] ja CSF P-tau217 [Eli Lilly] käytetään määrittämään, onko potilas AD-patologia negatiivinen vai positiivinen (vaihtoehtoisesti amyloidi-PET, jos LP:lle on vasta-aiheita).

   Potilaita seurataan myös 3–5 vuoden ajan kognitiivisen heikkenemisen ja AD-dementiaan etenemisen nopeuden määrittämiseksi potilailla, joilla on joko SCD tai MCI lähtötasolla.