Die schwedische BioFINDER – Primärversorgungsstudie (ADetect)

ZIELE

Das übergeordnete Ziel der Studie besteht darin, die diagnostische Genauigkeit von AD und kognitiven Beeinträchtigungen in der Primärversorgung zu verbessern, um eine bessere Pflege und Behandlung zu gewährleisten und korrekte Überweisungen an spezialisierte Gedächtniskliniken zu erleichtern. Wir werden uns bemühen, vielfältige und repräsentative Populationen von Patienten mit subjektivem kognitiven Rückgang (SCD), leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und leichter Demenz zu rekrutieren. Die spezifischen Ziele der Studie sind:

1. Verbessern Sie die Erkennung leichter kognitiver Beeinträchtigungen (MCI) und Demenz in der Primärversorgung.

   Die frühzeitige Erkennung kognitiver Beeinträchtigungen kann zu einer verbesserten Versorgung und optimierten Behandlungen führen und Probleme bei der Entscheidungsfindung, der falschen Nutzung von Gesundheitsressourcen und der Fahrfähigkeit aufzeigen. Trotzdem werden in der Primärversorgung immer noch dieselben Instrumente wie vor 30 bis 40 Jahren verwendet, die eine geringe Empfindlichkeit für MCI. In diesem Projekt werden wir die optimalen kognitiven Screening-Tests identifizieren, indem wir direkte Vergleiche neuartiger und traditioneller kognitiver Tests durchführen, einschließlich computergestützter Tests und Smartphone-Apps, mit denen tägliche Tests des Gedächtnisses und der exekutiven Funktionen durchgeführt werden können.

2. Entwickeln und bewerten Sie kognitive Tests, blutbasierte Biomarker und bildgebende Verfahren des Gehirns, die für eine genaue und frühe Diagnose der Alzheimer-Krankheit (AD) in der Primärversorgung geeignet sind.

   AD ist die häufigste Demenzerkrankung (sie verursacht etwa 70 % aller Demenzfälle) und es gibt derzeit vier registrierte symptomatische Behandlungen, die die Kognition und die Aktivitäten des täglichen Lebens verbessern und die Einlieferung in Pflegeheime verzögern können. Der Nachweis einer AD ist daher für den Beginn der Behandlung unerlässlich. Darüber hinaus deuten vielversprechende Studien darauf hin, dass es in Zukunft möglicherweise krankheitsmodifizierende AD-Behandlungen geben wird, die auf Aβ (die Ursache und charakteristische Pathologie von AD) abzielen. In diesem Szenario ist es wichtig, dass AD in einem frühen Stadium erkannt wird, bevor sich die Neurodegeneration weit verbreitet. Um dieses Problem anzugehen, werden wir Methoden entwickeln und validieren, mit denen Menschen mit früher Alzheimer-Krankheit in der Primärversorgung genau erkannt werden können, einschließlich i) kognitiver Screening-Tests (z. B. computergestützte Tests und Smartphone-Apps); ii) neuartige blutbasierte Biomarker (z. B. massenspektrometrisch basierte Plasma-p-tau217- und Ab42/40-Messungen sowie die Kombination dieser beiden Biomarker im PrecivityAD2-Test von C2N Diagnostics) und iii) allgemein verfügbare Bildgebungsverfahren des Gehirns (einschließlich eines Vergleichs zwischen CT und MRT). Das ultimative Ziel ist die Entwicklung kurzer und kostengünstiger Diagnosealgorithmen. Wir werden sowohl einen früheren von uns veröffentlichten Algorithmus validieren als auch neue testen, einschließlich des PrecivityAD2-Testergebnisses, bekannt als Amyloid Probability Score 2 (APS2, im Bereich von 0-100 für die Wahrscheinlichkeit von Amyloid-Plaques im Gehirn).

3. Zur prospektiven Validierung von Plasma-AD-Biomarkern für die Diagnose von Patienten mit kognitiven Symptomen, die in der Grundversorgung untersucht werden.

   Wir beabsichtigen hier, die klinische Robustheit und Genauigkeit von Plasma-AD-Biomarkern in realen Umgebungen zu untersuchen, indem wir leistungsstarke Plasmatests über einen Zeitraum von 2 bis 3 Jahren verwenden. In dieser Studie werden im Rahmen der klinischen Praxis Plasmaproben gesammelt und alle zwei Wochen während des gesamten Studienzeitraums (und nicht in einzelnen Chargen) analysiert. Wir werden (1) vordefinierte Grenzwerte für jeden Biomarker verwenden (ähnlich der realen klinischen Praxis) und (2) einen genauen Referenzstandard verwenden (d. h. CSF/PET-AD-Biomarker). Die Auswirkungen potenzieller Störfaktoren (z. B. Nierenfunktion) auf die diagnostische Genauigkeit werden ebenfalls untersucht. Wir werden für jeden Biomarker, einschließlich p-Tau217 und Ab42/Ab40, nur wirklich leistungsstarke Plasmatests verwenden.

4. Bestimmen Sie, ob Blut-AD-Biomarker das Patientenmanagement in der Primärversorgung verbessern.

   Wie von Aufsichtsbehörden häufig festgestellt, ist es wichtig zu wissen, ob neue Diagnosemethoden die tatsächliche Behandlung von Patienten in der Praxis verbessern. Folglich untersuchen wir, ob die vielversprechendsten Plasma-Biomarker für symptomatische AD (einschließlich APS2) die AD-Diagnose über das hinaus verbessern, was derzeit im Rahmen der klinischen Praxis durchgeführt wird. Der Arzt wird die wahrscheinlichste Diagnose (und die Sicherheit der Diagnose) dokumentieren, nachdem er ein Interview mit dem Patienten und dem Informanten geführt und die kognitiven Testergebnisse des Patienten, routinemäßige Blutuntersuchungen und strukturelle Bildgebung des Gehirns ausgewertet hat. Der Arzt wird dann die Diagnose (und die Sicherheit der Diagnose) erneut bewerten, nachdem er die APS2-, Plasma-p-tau217- und Ab42/Ab40-Ergebnisse erhalten hat, und die Diagnose vor und nach dem Test wird mit dem Referenzstandard (d. h. Vorliegen einer AD-Gehirnpathologie, bestimmt mit Biomarkern). Änderungen in der Behandlung und Pflege des Patienten nach der Auswertung blutbasierter Biomarker werden ebenfalls erfasst, ähnlich wie bei der Auswertung der Amyloid-PET in der IDEAS-Studie.

   TEILNEHMER

   Wir werden nacheinander 1200 Patienten rekrutieren, die aufgrund leichter kognitiver Symptome medizinische Hilfe in der Primärversorgung suchen. Sie werden in etwa 20 bis 30 Grundversorgungseinrichtungen in Skåne rekrutiert. Die Patienten treffen sich wie üblich zunächst mit einem Hausarzt, der eine grundlegende Untersuchung des Patienten durchführt, um andere offensichtliche Ursachen für die kognitiven Symptome außer einer Demenzstörung auszuschließen, wie z. B. Depressionen, Schlafmangel usw. Die Patienten, deren kognitive Symptome nicht eindeutig durch psychiatrische oder somatische Erkrankungen erklärt werden können, werden durch kognitive Tests von einer Demenzkrankenschwester oder einem Ergotherapeuten auf der Primärversorgungsstation beurteilt.

   BEWERTUNG AUF DER PRIMÄRPFLEGEEINHEIT

   Auf den Primärversorgungseinheiten werden wir Daten sammeln, um optimale und kostengünstige Diagnosealgorithmen für Demenzerkrankungen, insbesondere AD, entwickeln zu können. Zu diesem Zweck werden wir verschiedene kognitive Tests durchführen, darunter auch Smartphone-basierte Tests, um die Beeinträchtigung der globalen Kognition sowie verschiedener kognitiver Bereiche festzustellen. Die Einverständniserklärung wird vor Beginn der Studie unterzeichnet.

   i) Kognitive Tests auf der Primärversorgungseinheit Die Tests der Primärversorgung sind unten zusammengefasst. Dazu gehören traditionelle und neuartige Stift- und Papiertests, iPad-Tests, Smartphone-basierte Tests für Tests zu Hause und die Verwendung eines digitalen Stifts.

   Das Montreal Cognitive Assessment (MOCA)

   Mini-Mental State Examination (MMSE)

   Die 10-Wörter-Liste von ADAS-cog (sofortiger, verzögerter und Erkennungsrückruf)

   Symbol-Ziffer-Modalitätstest (SDMT)

   Tierische Geläufigkeit

   Würfelkopieren

   Der Uhrenzeichentest

   Test zur sofortigen und verzögerten Erinnerung an Bilder

   Trail-Making-Test A und B

   Mini-Zahnrad

   CANTAB Paired Associate Learning (iPad)

   CANTAB Reaktionszeit (iPad)

   Mezurio Gallery-Spiel (Smartphone)

   Mezurio Tilt Task (Smartphone)

   Digitaluhrtest

   Spracherkennungstests (Ki-Elemente)

   Eigenentwickelter iPad-Testakku

   Kognitives Funktionsinstrument (CFI)

   Amsterdamer iADL-Skala

   ii) Blutentnahme auf der Primärversorgungseinheit Jüngste Durchbrüche unserer Gruppe und anderer zeigen, dass es möglich ist, zerebrales Aβ und Tau mithilfe blutbasierter Biomarker genau zu erkennen. Das Blut wird in 10-ml-EDTA-Röhrchen gesammelt, die innerhalb einer Stunde zentrifugiert (2000 g) werden. Das Plasma wird dann in LoBind-Röhrchen aliquotiert und per gewöhnlichem Transport an die Abteilung für klinische Chemie entweder in Malmö oder Lund geschickt, wo es bei -80 °C gelagert wird. Einige dieser Plasmaproben werden voraussichtlich alle zwei Wochen analysiert.

   iii) Von der Primärversorgungseinheit angeordnete Bildgebung des Gehirns Eine kurze MRT-Untersuchung und ein CT-Scan des Gehirns werden von der Primärversorgungseinheit angeordnet und im örtlichen Krankenhaus durchgeführt. Das Hirnatrophiemuster kann Aufschluss über die Art der zugrunde liegenden Demenzstörung geben, die die Ursache für kognitive Symptome ist.

   iv) Bewertung der Änderung in Management und Diagnose Nach der ersten grundlegenden Demenzuntersuchung (aktuelle klinische Praxis) wird der Hausarzt 1) die wahrscheinlichste Diagnose des Patienten notieren, 2) sein/ihr Vertrauen in die Diagnose des Patienten bewerten und 3) Beachten Sie die Pläne für weitere Untersuchungen und Behandlungen. Danach erhält der Kliniker Zugriff auf den neu entwickelten APS2-Diagnosealgorithmus, der prospektiv gemessene Plasma-p-Tau217-Verhältnisse und Ab42/40-Spiegel umfasst. Nach Erhalt der Ergebnisse des APS2-Algorithmus wird der Arzt erneut 1) die wahrscheinlichste Diagnose des Patienten notieren, 2) sein Vertrauen in die Diagnose des Patienten bewerten und 3) die Pläne für weitere Untersuchungen und Behandlungen notieren. Dadurch können wir beurteilen, welchen Einfluss die neuen kognitiven Tests und Bluttests auf die Entscheidungsfindung der Ärzte haben und ob die klinische Diagnosegenauigkeit verbessert wurde.

   FESTSTELLUNG DES WAHRHEITSSTANDARDS – BEWERTUNG DER GEDÄCHTNISKLINIK

   Nach dem Besuch auf der Primärversorgungsstation wird der Patient zur Bestimmung der kognitiven Funktion und der klinischen Diagnose an die Memory Clinic überwiesen. Dabei werden alle auf der Primärversorgungsstation durchgeführten Untersuchungen (außer dem CT-Scan) nicht berücksichtigt. Folgendes wird durchgeführt:

   1. Umfangreiche kognitive Tests durch einen erfahrenen Neuropsychologen unter Verwendung der neuropsychologischen RBANS-Batterie, die sich nicht mit den kognitiven Tests in den Primärversorgungseinheiten überschneiden. Diese Tests werden gemäß der klinischen Routinepraxis in unserer Gedächtnisklinik durchgeführt.
   2. Kognitive, neurologische und psychiatrische Untersuchungen durch einen auf kognitive Störungen spezialisierten Arzt. Diese Beurteilungen werden gemäß der klinischen Routinepraxis in unserer Gedächtnisklinik durchgeführt.
   3. Erkennung der Amyloidpathologie des Gehirns durch AD-Biomarker im Liquor cerebrospinalis (CSF Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] und CSF P-tau217 [Eli Lilly]), alternativ wird 18F-Flutemetamol-PET verwendet, wenn Kontraindikationen für eine Lumbalpunktion vorliegen. Diese Beurteilungen werden gemäß der klinischen Routinepraxis in unserer Gedächtnisklinik durchgeführt.

   Eine Konsensdiagnose wird auf der Grundlage der neuropsychologischen, medizinischen Anamnese- und Liquordaten erstellt (blind gegenüber den kognitiven Testdaten der Primärversorgungseinheit und den blutbasierten Biomarkerdaten). Analyse von CSF Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] und CSF P-tau217 [Eli Lilly] werden verwendet, um festzustellen, ob der Patient eine AD-Pathologie negativ oder positiv ist (alternativ Amyloid-PET, wenn Kontraindikationen für LP vorliegen).

   Die Patienten werden außerdem über einen Zeitraum von 3 bis 5 Jahren beobachtet, um die Geschwindigkeit des kognitiven Rückgangs und des Fortschreitens zur AD-Demenz bei Patienten mit SCD oder MCI zu Studienbeginn zu bestimmen.