De Zweedse BioFINDER - Eerstelijnszorgstudie (ADetect)

DOEL

Het algemene doel van de studie is om de diagnostische accuraatheid van AD en cognitieve stoornissen in de eerstelijnszorg te verbeteren om betere zorg en behandeling te garanderen en om correcte verwijzingen naar gespecialiseerde geheugenklinieken te vergemakkelijken. We zullen ernaar streven om diverse en representatieve populaties van patiënten met subjectieve cognitieve achteruitgang (SCD), milde cognitieve stoornissen (MCI) en milde dementie te rekruteren. De specifieke doelstellingen van het onderzoek zijn:

1. Verbeter de detectie van milde cognitieve stoornissen (MCI) en dementie in de eerste lijn.

   Vroegtijdige detectie van cognitieve stoornissen kan leiden tot verbeterde zorg en geoptimaliseerde behandelingen, en problemen met betrekking tot besluitvorming, onjuist gebruik van gezondheidszorgmiddelen en rijvaardigheid onder de aandacht brengen. Desondanks gebruikt de eerstelijnszorg nog steeds dezelfde hulpmiddelen als 30-40 jaar geleden, die een lage gevoeligheid voor MCI. In dit project zullen we de optimale cognitieve screeningstests identificeren door rechtstreekse vergelijkingen te maken van nieuwe en traditionele cognitieve tests, waaronder geautomatiseerde tests en smartphone-apps die dagelijkse tests van het geheugen en de executieve functies kunnen uitvoeren.

2. Ontwikkel en evalueer cognitieve tests, op bloed gebaseerde biomarkers en methoden voor beeldvorming van de hersenen die geschikt zijn voor een nauwkeurige en vroege diagnose van de ziekte van Alzheimer (AD) in de eerste lijn.

   AD is de meest voorkomende dementie (veroorzaakt ongeveer 70% van alle gevallen van dementie) en er zijn momenteel 4 geregistreerde symptomatische behandelingen die de cognitie en de dagelijkse activiteiten verbeteren en de tijd naar verpleeghuizen kunnen vertragen. Detectie van AD is daarom essentieel om de behandeling te starten. Verder suggereren veelbelovende onderzoeken dat we in de toekomst ziektemodificerende AD-behandelingen kunnen hebben die zich richten op Aβ (de oorzaak en kenmerkende pathologie van AD). In dit scenario is het essentieel dat AD in een vroeg stadium wordt geïdentificeerd voordat neurodegeneratie wijdverspreid is. Om dit aan te pakken zullen we methoden ontwikkelen en valideren die mensen met vroege AD nauwkeurig kunnen detecteren in een eerstelijnszorgomgeving, waaronder i) cognitieve screeningtests (bijv. geautomatiseerde tests en smartphone-apps); ii) nieuwe op bloed gebaseerde biomarkers (bijv. op massaspectrometrie gebaseerde plasma p-tau217- en Ab42/40-metingen, evenals de combinatie van deze twee biomarkers in de PrecivityAD2-test van C2N Diagnostics), en iii) algemeen beschikbare methoden voor beeldvorming van de hersenen (inclusief een vergelijking tussen CT en MRI). Het uiteindelijke doel is het ontwikkelen van korte en kosteneffectieve diagnostische algoritmen. We zullen zowel een eerder algoritme dat we hebben gepubliceerd valideren als nieuwe testen, waaronder het PrecivityAD2-testresultaat dat bekend staat als de Amyloid Probability Score 2 (APS2, variërend van 0-100 voor de waarschijnlijkheid van amyloïde plaques in de hersenen).

3. Het prospectief valideren van plasma-AD-biomarkers voor de diagnose van patiënten met cognitieve symptomen die in de eerste lijn worden geëvalueerd.

   We zijn hier van plan de klinische robuustheid en nauwkeurigheid van plasma-AD-biomarkers in reële omstandigheden te bestuderen door gebruik te maken van hoogpresterende plasmatesten over een periode van 2-3 jaar. In dit onderzoek worden plasmamonsters verzameld als onderdeel van de klinische praktijk en gedurende de gehele onderzoeksperiode tweewekelijks geanalyseerd (en niet in afzonderlijke batches). We zullen (1) vooraf gedefinieerde grenswaarden gebruiken voor elke biomarker (vergelijkbaar met de klinische praktijk in de echte wereld), en (2) een nauwkeurige referentiestandaard gebruiken (d.w.z. CSF/PET AD-biomarkers). De effecten van potentiële verstorende factoren (zoals de nierfunctie) op de diagnostische nauwkeurigheid zullen ook worden bestudeerd. We zullen alleen echt best presterende plasmatests gebruiken voor elke biomarker, inclusief voor p-tau217 en Ab42/Ab40.

4. Bepalen of bloed-AD-biomarkers het patiëntenbeheer in de eerstelijnszorg verbeteren.

   Zoals vaak opgemerkt door regelgevende instanties, is het belangrijk om te weten of nieuwe diagnostische methoden de feitelijke behandeling van patiënten in de praktijk kunnen verbeteren. Daarom onderzoeken we of de meest veelbelovende plasmabiomarkers voor symptomatische AD (waaronder de APS2) de diagnose van AD zullen verbeteren, verder dan wat momenteel wordt gedaan als onderdeel van de klinische praktijk. De arts zal de meest waarschijnlijke diagnose (en de zekerheid van de diagnose) documenteren na een interview met de patiënt en informant te hebben gevoerd, evenals de cognitieve testresultaten van de patiënt, routinematig bloedonderzoek en structurele beeldvorming van de hersenen. De arts zal vervolgens de diagnose (en de zekerheid van de diagnose) opnieuw beoordelen nadat hij de APS2-, plasma p-tau217- en Ab42/Ab40-resultaten heeft verkregen, en de pre- en post-testdiagnose zal worden vergeleken met de referentiestandaard (d.w.z. aanwezigheid van AD-hersenpathologie zoals bepaald met biomarkers). Veranderingen in de behandeling en verzorging van de patiënt na evaluatie van op bloed gebaseerde biomarkers zullen ook worden geregistreerd, vergelijkbaar met hoe amyloïde-PET werd geëvalueerd in het IDEAS-onderzoek.

   DEELNEMERS

   We zullen achtereenvolgens 1200 patiënten rekruteren die medische zorg zoeken vanwege milde cognitieve symptomen in de eerste lijn. Ze zullen worden gerekruteerd in ongeveer 20 tot 30 eerstelijnszorginstellingen in Skåne. De patiënten zullen zoals gebruikelijk eerst een huisarts ontmoeten die een basisonderzoek bij de patiënt uitvoert om andere voor de hand liggende oorzaken uit te sluiten die de cognitieve symptomen anders dan een dementiestoornis veroorzaken, zoals depressie, slaapgebrek, enz. De patiënten, van wie de cognitieve symptomen niet duidelijk verklaard kunnen worden door psychiatrische of somatische aandoeningen, zullen met cognitieve tests worden beoordeeld door een dementieverpleegkundige of ergotherapeut op de eerstelijnsafdeling.

   BEOORDELINGEN OP DE PRIMAIRE ZORGEENHEID

   Op de eerstelijnszorgeenheden zullen we gegevens verzamelen om optimale en kosteneffectieve diagnostische algoritmen voor dementiestoornissen, met name AD, te kunnen ontwerpen. Om dat te doen zullen we verschillende cognitieve tests uitvoeren, waaronder op smartphones gebaseerde tests, om de verslechtering van de mondiale cognitie en verschillende cognitieve domeinen vast te stellen. De geïnformeerde toestemming wordt ondertekend voordat het onderzoek begint.

   i) Cognitieve tests op de eerstelijnsafdeling De eerstelijnstests worden hieronder samengevat. Deze omvatten traditionele en nieuwe pen- en papiertests, iPad-tests, smartphone-gebaseerde tests voor thuistesten en het gebruik van een digitale pen.

   Het Montreal Cognitieve Assessment (MOCA)

   Minimentale staatsexamen (MMSE)

   De 10-woordenlijst van ADAS-cog (onmiddellijk, vertraagd en herkenningsherinnering)

   Symbool Cijfer Modaliteiten Test (SDMT)

   Dierlijke vloeiendheid

   Kubus kopiëren

   De kloktekentest

   Test met onmiddellijke en vertraagde herinnering van foto's

   Trailmaking-test A en B

   Mini-tandwiel

   CANTAB gekoppeld leren (iPad)

   CANTAB-reactietijd (iPad)

   Mezurio Gallery-spel (smartphone)

   Mezurio Tilt Task (smartphone)

   Digitale kloktest

   Spraakherkenningstests (ki-elementen)

   In eigen huis ontwikkelde iPad-testbatterij

   Cognitief functie-instrument (CFI)

   Amsterdam iADL-schaal

   ii) Bloedafname op de eerstelijnsafdeling Recente doorbraken door onze groep en anderen laten zien dat het mogelijk is om cerebrale Aβ en tau nauwkeurig te detecteren met behulp van op bloed gebaseerde biomarkers. Bloed wordt verzameld in EDTA-buisjes van 10 ml, die binnen 1 uur worden gecentrifugeerd (2000 g). Het plasma wordt vervolgens in LoBind-buisjes verdeeld en per gewoon transport naar de afdeling Klinische Chemie in Malmö of Lund gestuurd voor opslag bij -80°C. Sommige van deze plasmamonsters zullen elke twee weken prospectief worden geanalyseerd.

   iii) Beeldvorming van de hersenen opgedragen door de eerstelijnszorgeenheid. Een kort MRI-onderzoek en een CT-scan van de hersenen zullen worden besteld door de eerstelijnszorgeenheid en uitgevoerd in het plaatselijke ziekenhuis. Het hersenatrofiepatroon kan het type onderliggende dementiestoornis onthullen dat de oorzaak is van cognitieve symptomen.

   iv) Beoordeling van verandering in management en diagnose Na het initiële basisonderzoek naar dementie (huidige klinische praktijk) zal de huisarts 1) de meest waarschijnlijke diagnose van de patiënt noteren, 2) zijn/haar vertrouwen in de diagnose van de patiënt beoordelen en 3) noteer de plannen voor verder onderzoek en behandeling. Daarna krijgt de arts toegang tot het nieuw ontwikkelde diagnostische algoritme APS2, dat de prospectief gemeten plasma-p-tau217-ratio en Ab42/40-niveaus omvat. Na het verkrijgen van de resultaten van het APS2-algoritme zal de arts opnieuw 1) de meest waarschijnlijke diagnose van de patiënt noteren, 2) zijn/haar vertrouwen in de diagnose van de patiënt beoordelen en 3) de plannen voor verder onderzoek en behandeling noteren. Dit zal ons in staat stellen te evalueren welke impact de nieuwe cognitieve en bloedtesten hebben op de besluitvorming van artsen en of de klinische diagnostische nauwkeurigheid is verbeterd.

   VASTSTELLING VAN DE STANDAARD VAN WAARHEID - BEOORDELING VAN DE GEHEUGENKLINIEK

   Na het bezoek op de eerstelijnsafdeling wordt de patiënt doorverwezen naar de Geheugenkliniek om de cognitieve functie en klinische diagnose vast te stellen, die geblindeerd zal zijn voor al het onderzoek dat op de eerstelijnsafdeling wordt gedaan (naast de CT-scan). Het volgende zal worden uitgevoerd:

   1. Uitgebreide cognitieve tests door een ervaren neuropsycholoog met behulp van de RBANS neuropsychologische batterij die geen overlap heeft met de cognitieve tests op de eerstelijnsafdelingen. Deze tests worden uitgevoerd volgens de klinische routinepraktijk in onze Geheugenkliniek.
   2. Cognitieve, neurologische en psychiatrische beoordelingen door een arts gespecialiseerd in cognitieve stoornissen. Deze beoordelingen worden uitgevoerd volgens de klinische routinepraktijk in onze Geheugenkliniek.
   3. Detectie van amyloïde pathologie in de hersenen door AD-biomarkers in het hersenvocht (CSF Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] en CSF P-tau217 [Eli Lilly]), of 18F-flutemetamol PET zal worden gebruikt als er contra-indicaties zijn voor lumbaalpunctie. Deze beoordelingen worden uitgevoerd volgens de klinische routinepraktijk in onze Geheugenkliniek.

   Er zal een consensusdiagnose worden opgesteld op basis van de neuropsychologische, medische geschiedenis en CSF-gegevens (geblindeerd voor de cognitieve testgegevens van de eerstelijnszorg en de op bloed gebaseerde biomarkergegevens). Analyse van CSF Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] en CSF P-tau217 [Eli Lilly] zullen worden gebruikt om te bepalen of de patiënt AD-pathologie negatief of positief is (of amyloïde PET als er contra-indicaties zijn voor LP).

   Patiënten zullen ook gedurende 3-5 jaar worden gevolgd om de snelheid van cognitieve achteruitgang en progressie naar AD-dementie te bepalen bij mensen met SCD of MCI bij aanvang.