O BioFINDER Sueco - Estudo de Cuidados Primários (ADetect)

MIRA

O objetivo geral do estudo é melhorar a precisão do diagnóstico da DA e do comprometimento cognitivo em ambientes de atenção primária para garantir melhores cuidados e tratamento, bem como facilitar encaminhamentos corretos para clínicas especializadas em memória. Faremos o possível para recrutar populações diversas e representativas de pacientes com declínio cognitivo subjetivo (DF), comprometimento cognitivo leve (MCI) e demência leve. Os objetivos específicos do estudo são:

1. Melhorar a detecção de comprometimento cognitivo leve (MCI) e demência na atenção primária.

   A detecção precoce do comprometimento cognitivo pode levar a melhores cuidados, otimização de tratamentos e destacar questões relativas à tomada de decisões, utilização incorreta de recursos de saúde e capacidade de condução. Apesar disso, a atenção primária ainda utiliza as mesmas ferramentas de 30-40 anos atrás, que têm um baixa sensibilidade para MCI. Neste projeto, identificaremos os testes de triagem cognitiva ideais fazendo comparações diretas de testes cognitivos novos e tradicionais, incluindo testes computadorizados e aplicativos de smartphone que podem executar testes diários de memória e função executiva.

2. Desenvolver e avaliar testes cognitivos, biomarcadores sanguíneos e métodos de imagem cerebral que sejam adequados para o diagnóstico preciso e precoce da doença de Alzheimer (DA) na atenção primária.

   A DA é a demência mais comum (causando cerca de 70% de todos os casos de demência) e existem atualmente 4 tratamentos sintomáticos registados que melhoram a cognição, as atividades diárias e podem atrasar o tempo de ida aos lares de idosos. A detecção da DA é, portanto, essencial para iniciar o tratamento. Além disso, ensaios promissores sugerem que no futuro poderemos ter tratamentos modificadores da doença da DA, visando a Aβ (a causa e a patologia característica da DA). Neste cenário, é essencial que a DA seja identificada numa fase precoce, antes que a neurodegeneração seja generalizada. Para resolver isto, desenvolveremos e validaremos métodos que possam detectar com precisão pessoas com DA precoce num ambiente de cuidados primários, incluindo i) testes de rastreio cognitivo (por ex. testes informatizados e aplicativos para smartphones); ii) novos biomarcadores sanguíneos (por ex. medidas plasmáticas de p-tau217 e Ab42/40 baseadas em espectrometria de massa, bem como a combinação desses dois biomarcadores no teste PrecivityAD2 da C2N Diagnostics) e iii) métodos de imagem cerebral amplamente disponíveis (incluindo uma comparação entre tomografia computadorizada e ressonância magnética). O objetivo final é desenvolver algoritmos de diagnóstico breves e econômicos. Iremos validar um algoritmo anterior que publicamos, bem como testar novos, incluindo o resultado do teste PrecivityAD2 conhecido como Pontuação de Probabilidade Amilóide 2 (APS2, variando de 0 a 100 para a probabilidade de placas amilóides cerebrais).

3. Validar prospectivamente biomarcadores plasmáticos de DA para diagnóstico de pacientes com sintomas cognitivos avaliados na atenção primária.

   Pretendemos aqui estudar a robustez clínica e a precisão dos biomarcadores plasmáticos da DA em ambientes do mundo real, usando ensaios de plasma de alto desempenho durante um período de 2 a 3 anos. Neste estudo, amostras de plasma são coletadas como parte da prática clínica e analisadas quinzenalmente durante todo o período do estudo (e não em lotes únicos). Iremos (1) usar pontos de corte predefinidos para cada biomarcador (semelhante à prática clínica do mundo real) e (2) usar um padrão de referência preciso (ou seja, biomarcadores LCR/PET AD). Os efeitos de potenciais fatores de confusão (como a função renal) na precisão do diagnóstico também serão estudados. Usaremos apenas ensaios de plasma de alto desempenho para cada biomarcador, incluindo p-tau217 e Ab42/Ab40.

4. Determine se os biomarcadores sanguíneos da DA melhoram o manejo do paciente na atenção primária.

   Tal como frequentemente observado pelas autoridades reguladoras, é importante saber se novos métodos de diagnóstico melhoram o tratamento real dos pacientes em ambientes reais. Consequentemente, estudamos se os biomarcadores plasmáticos mais promissores para DA sintomática (incluindo o APS2) melhorarão o diagnóstico de DA além do que é feito atualmente como parte da prática clínica. O médico documentará o diagnóstico mais provável (e a certeza do diagnóstico) após ter realizado uma entrevista com o paciente e informante, bem como avaliado os resultados dos testes cognitivos do paciente, exames de sangue de rotina e imagens estruturais do cérebro. O médico irá então reavaliar o diagnóstico (e a certeza do diagnóstico) após ter obtido os resultados de APS2, p-tau217 plasmático e Ab42/Ab40, e o diagnóstico pré e pós-teste será comparado com o padrão de referência (ou seja, presença de patologia cerebral da DA conforme determinado com biomarcadores). A mudança no tratamento e nos cuidados do paciente após a avaliação dos biomarcadores sanguíneos também será registrada de forma semelhante à forma como o PET-amilóide foi avaliado no estudo IDEAS.

   PARTICIPANTES

   Recrutaremos consecutivamente 1.200 pacientes que procuram atendimento médico devido a sintomas cognitivos leves em unidades de atenção primária. Eles serão recrutados em aproximadamente 20-30 unidades de atenção primária em Skåne. Os pacientes, como de costume, encontrarão primeiro um clínico geral que realizará uma investigação básica do paciente para descartar outras causas óbvias que causam os sintomas cognitivos além de um distúrbio de demência, como depressão, privação de sono, etc. Os pacientes, cujos sintomas cognitivos não são claramente explicados por condições psiquiátricas ou somáticas, serão avaliados com testes cognitivos por uma enfermeira especializada em demência ou terapeuta ocupacional na unidade de atenção primária.

   AVALIAÇÕES NA UNIDADE DE CUIDADOS BÁSICOS

   Nas unidades de atenção primária, coletaremos dados para podermos projetar algoritmos de diagnóstico ideais e econômicos para transtorno demencial, especialmente DA. Para fazer isso, realizaremos diferentes testes cognitivos, incluindo testes baseados em smartphones, para determinar o comprometimento da cognição global, bem como de diferentes domínios cognitivos. O consentimento informado é assinado antes do início do estudo.

   i) Testes cognitivos na unidade de cuidados primários Os testes de cuidados primários estão resumidos abaixo. Isso inclui testes tradicionais e inovadores de caneta e papel, testes de iPad, testes baseados em smartphones para testes em casa e o uso de uma caneta digital.

   A Avaliação Cognitiva de Montreal (MOCA)

   Mini Exame do Estado Mental (MEEM)

   A lista de 10 palavras do ADAS-cog (recuperação imediata, atrasada e de reconhecimento)

   Teste de modalidades de dígitos simbólicos (SDMT)

   Fluência Animal

   Cópia de cubo

   O teste de desenho do relógio

   Teste de recordação imediata e retardada de imagens

   Teste de trilha A e B

   Mini-engrenagem

   Aprendizagem associada emparelhada CANTAB (iPad)

   Tempo de reação CANTAB (iPad)

   Jogo Galeria Mezurio (smartphone)

   Tarefa de inclinação Mezurio (smartphone)

   Teste de relógio digital

   Testes de reconhecimento de fala (elementos ki)

   Bateria de testes para iPad desenvolvida internamente

   Instrumento de Função Cognitiva (CFI)

   Escala iADL de Amsterdã

   ii) Amostragem de sangue na unidade de cuidados primários Avanços recentes do nosso grupo e de outros mostram que é possível detectar com precisão Aβ e tau cerebrais usando biomarcadores sanguíneos. O sangue será coletado em tubos de EDTA de 10mL, que serão centrifugados (2.000g) em 1 hora. O plasma será então dividido em alíquotas em tubos LoBind e enviado por transporte normal para a unidade de Química Clínica em Malmö ou Lund para armazenamento a -80°C. Algumas dessas amostras de plasma serão analisadas prospectivamente a cada duas semanas.

   iii) Imagens do cérebro solicitadas pela unidade de cuidados primários Um breve exame de ressonância magnética e uma tomografia computadorizada do cérebro serão solicitados pela unidade de cuidados primários e realizados no hospital local. O padrão de atrofia cerebral pode revelar o tipo de transtorno demencial subjacente que é a causa dos sintomas cognitivos.

   iv) Avaliação da mudança no manejo e no diagnóstico Após a investigação básica inicial da demência (prática clínica atual), o médico de atenção primária irá 1) anotar o diagnóstico mais provável do paciente, 2) avaliar sua confiança no diagnóstico do paciente e 3) anotar os planos para investigações e tratamento adicionais. Depois disso, o médico terá acesso ao algoritmo de diagnóstico APS2 recentemente desenvolvido, que inclui a proporção plasmática de p-tau217 medida prospectivamente e os níveis de Ab42/40). Depois de obter os resultados do algoritmo APS2, o médico irá novamente 1) anotar o diagnóstico mais provável do paciente, 2) avaliar a sua confiança no diagnóstico do paciente e 3) anotar os planos para investigações e tratamento adicionais. Isto nos permitirá avaliar o impacto que os novos exames cognitivos e sanguíneos têm na tomada de decisão dos médicos e se a precisão do diagnóstico clínico foi melhorada.

   ESTABELECIMENTO DO PADRÃO DE VERDADE - AVALIAÇÃO DA CLÍNICA DE MEMÓRIA

   Após a visita na unidade básica de saúde, o paciente será encaminhado à Clínica da Memória para determinar a função cognitiva e o diagnóstico clínico, que ficará cego para todas as investigações feitas na unidade básica de saúde (além da tomografia computadorizada). Será realizado o seguinte:

   1. Testes cognitivos extensivos por um neuropsicólogo experiente usando a bateria neuropsicológica RBANS que não se sobrepõe aos testes cognitivos nas unidades de cuidados primários. Esses testes são feitos de acordo com a prática clínica de rotina em nossa clínica Memory.
   2. Avaliações cognitivas, neurológicas e psiquiátricas por médico especializado em distúrbios cognitivos. Essas avaliações são feitas de acordo com a prática clínica de rotina em nossa clínica Memory.
   3. Detecção de patologia amilóide cerebral por biomarcadores de DA no líquido cefalorraquidiano (LCR Aβ42 / Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] e LCR P-tau217 [Eli Lilly]), alternativamente 18F-flutemetamol PET será usado se houver contra-indicações para punção lombar. Essas avaliações são feitas de acordo com a prática clínica de rotina em nossa clínica Memory.

   Um diagnóstico de consenso será estabelecido com base nos dados neuropsicológicos, do histórico médico e do LCR (cego para os dados do teste cognitivo da unidade de cuidados primários e os dados de biomarcadores baseados no sangue). Análise do LCR Aβ42/Aβ40 [Lumipulse; Fujirebio] e CSF P-tau217 [Eli Lilly] serão usados ​​​​para determinar se o paciente tem patologia de DA negativa ou positiva (alternativamente PET amilóide se houver contra-indicações para LP).

   Os pacientes também serão acompanhados durante 3-5 anos para determinar a taxa de declínio cognitivo e progressão para demência de DA naqueles com doença falciforme ou DCL no início do estudo.