精神病リスクにおける脳機能、化学および認知能力に対するレベチラセタムの単回投与の影響を調査する (LEVHIPPRO)

レベチラセタムの急性投与は、CHR 患者の海馬 rCBF、安静状態の fMRI 接続性、認知能力、皮質グルタミン酸作動性レベルを調節できるでしょうか?

研究デザイン:

研究者らは、精神病のCHR参加者36名を対象に、無作為化、二重盲検、プラセボペア、被験者内クロスオーバーデザインを用いて、上記の研究課題に取り組む予定である。 この研究では、既知の代用尺度として、陽性症状（リスク精神状態の臨床評価（CAARMS）の異常な思考内容または奇妙ではないアイデアの下位尺度でスコア3～5）を呈する患者を選択することにより、CHRサンプルを強化し、不均一性を低減します。海馬の機能不全（Allen et al.、2018a; Modinos et al.、2018; Tregellas et al.、2014）。

我々自身の研究（Allen et al., 2016, 2018a; Percie du Sert et al., 2023）を含む以前のrCBF研究では、健康な対照と比較してCHR個体における海馬の活動亢進が確実に実証されています。 それにもかかわらず、私たちのCHRグループにおける海馬機能不全の存在は、プラセボ条件下でのCHRのMRIデータと、同じスキャナーと画像診断法を使用した監督チームによって実施された独立した研究からの健康対照のMRIデータを比較することによって確立されます。

サンプル：

精神病のCHRの被験者36名

方法論:

すべての参加者は次のことを行います。

• スクリーニング訪問
• スキャン訪問 1 (プラセボ/レベチラセタム下)
• スキャン訪問 2 (レベチラセタム/プラセボ下)

上映会訪問:

スクリーニング訪問は約 2 時間続き、資格のある研究者によって精神医学・心理学・神経科学研究所 (IoPPN) で実施されます。 スクリーニングを受けるすべての被験者は、研究研究者によって研究に関連付けられたスクリーニング ログに記録されます。このログには、研究チームの許可されたメンバーのみがアクセスできます。

- スクリーニング訪問に伴う手順:

• 同意/能力評価
• 医療、家族、薬物使用歴（現在の妊娠および授乳歴を含む）を含む社会人口学的情報
• 包含/除外基準の簡単な評価 - MRI 安全性アンケートを含む
• 採血
• 臨床評価 (以下を参照)
• 認知的評価 (以下を参照)

臨床評価:

• 精神病理学は CARMS を使用して評価されます。
• 不安と気分は、Hamilton Anxiety and Depression Rating Scale (HAM-A/D) を使用して評価されます。
• 社会的機能、障害、適応、相互作用、および感情的共感は、社会的および職業的機能尺度 (SOFAS、グローバル機能社会的および役割、GF-S/R) を使用して評価されます。

認知的評価:

• ウェクスラー成人知能指数 (WAIS-III) 短縮版 (現在の IQ)
• 全国成人読解テスト (NART) (病前 IQ)
• パターン分離タスク
• Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) - 以前の複数施設研究で使用された特定のバッテリー PSYSCAN

研究薬/プラセボ:

治験薬（レベチラセタム500mg）とプラセボ（アスコルビン酸75mg）のカプセルは、サウスロンドン・アンド・モードスリー（SLaM）NHS財団信託薬局によってカプセル化、保管、調剤される。 レベチラセタム/プラセボ カプセルは、盲検化の目的で、視覚的に同一のカプセルに分注されます。

スキャン訪問

MRI スキャンは、IoPPN 神経画像科学センターで行われます。 スキャン訪問 1 と 2 は同一ですが、唯一の違いはプラセボまたはレベチラセタムの投与です。

スケジュール：

• 90分 中心地到着
• 80 分の ID、神経画像検査の同意、およびスキャン前のチェックリスト。 待機中に被験者には、完了するためのプリスキャン自己報告措置が与えられます。 基本的な身体検査（体重、身長、血圧、標準的な身体検査）。 尿薬物スクリーニングおよび尿妊娠検査のための尿サンプル。
• 60 分のレベチラセタムまたはプラセボの投与。

• 10 分のパターン分離タスク。 T = 0 MRI スキャン

  • 60 分 スキャンを終了します。 対象は回復室に連行された。 被験者には軽食と軽食が提供されました。
  • 70 分間のスキャン後のモニタリング。

MRI画像:

神経画像データは、IoPPN 神経画像科学センターの MRI スキャナーを使用して取得されます。 各スキャン セッションでは、薬剤の効果を発揮するためにスキャン前に 1 時間の待ち時間があり、その後 60 分間スキャンします。

• シーン処理タスク。
• グルタミン酸および GABA 磁気共鳴分光法 (MRS)
• 安静時fMRI
• 動脈スピンラベリング (ASL)
• 構造MRI

薬物/プラセボの投与:

レベチラセタム (500 mg) またはプラセボ (75 mg アスコルビン酸) の経口投与は、神経画像取得の開始 1 時間前に投与されます。 レベチラセタムは投与後 1 ～ 1.5 時間でピーク血漿濃度 (Cmax) を示すため、この時間間隔が選択されます。 経口投与後は迅速かつほぼ完全に吸収され、生物学的利用能は >95% です。

サンプルの半分には最初の実験セッションでプラセボが与えられ、2 番目の実験セッションでレベチラセタムが与えられ、残りの半分には最初の実験セッションでレベチラセタムが与えられます。

評価のタイミング:

スキャン訪問 1 は、スクリーニング訪問から 3 か月以内に完了する必要があります。 スキャン訪問 2 のタイミングはスキャン訪問 1 を基準にしています。 これにより、参加者間で研究完了までの期間が同等になります。 スキャン訪問 2 は、完全な洗い流しを可能にするために、スキャン訪問 1 の 3 週間 +/- 1 週間後に行われます。 レベチラセタムの半減期は、健康な成人では 6 ～ 8 時間です。

学習期間:

研究には24～36か月かかります。 各参加者は、募集から研究完了（スクリーニング訪問 + スキャン訪問 1 + スキャン訪問 2）まで約 3 か月間研究に登録されますが、参加者が各訪問で参加する必要があるのは数時間だけであることに注意してください。

サンプルサイズと検出力の計算:

研究者らは、20％の潜在的な脱落率を考慮して36人のCHR参加者を募集することを目標とし、両方のスキャンが完了した被験者を少なくとも29人にすることを目指します。

CHR 患者におけるレベチラセタムによる rCBF またはその他の fMRI 変化に関する既存の研究はありません。 軽度認知障害（MCI）の参加者（n= 17）にレベチラセタムを投与した研究では、レベチラセタムがタスクベースの平均海馬BOLD-fMRI活性化（t = 2.537、p = 0.022）を、もはや有意差のないレベルまで有意に低下させることが示された。対照（n=22）（Bakker et al.、2012）。

Modinos グループが完了した最近の研究 (未発表データ) では、24 人の CHR 患者にジアゼパムを急性投与すると、右側の rCBF が有意に減少したことが示されました (t=-4.30、 FDR 補正 p<0.001) および左海馬 (t=-2.69、 FDR 補正 p=0.015)。

複数の研究により、健康な対照と比較してCHR個人の海馬rCBFが有意に高いことが実証されている(Allen et al., 2016, 2018b)。 Allen et al (2018) は、対照と比較して、CHR における海馬の関心領域 (ROI) における rCBF の増加についてのエフェクトサイズが 0.62 であることを示しました (Allen et al., 2016、2018a)。 これに基づいて、サンプルサイズ 29 人の被験者は、rCBF の有意な変化を検出するために少なくとも 0.90 検出力 (アルファ = 0.05、両側対応 t 検定) を有することになります。 この研究は、変動と交絡を低減する被験者内クロスオーバー設計、および被験者間の変動を低減するためのサンプルの濃縮の恩恵を受けているため、これらの推定値は保守的です。

画像の分析と統計

CHR-P患者のベースライン所見が異常であるかどうかを判断するために、研究者は、プラセボ条件下でのCHR-PのMRIデータと、同じスキャナーと画像診断法を使用した研究チームが実施した以前の研究からの健康対照者のMRIデータを比較します。シーン処理タスクから)。 研究者は一元配置分散分析を使用し、設計に関係のない共変量として交絡変数 (年齢、性別) を制御します。

仮説 1. レベチラセタム (対プラセボ) は、精神病の CHR-P にある人々の海馬 rCBF を減少させます。

rCBF データは、Automatic Software for ASL Processing (ASAP) 2.0 ツールボックスを使用して前処理されます51。

レベチラセタム条件とプラセボ条件の間の海馬 rCBF の違いは、対応のある t 検定による海馬 ROI アプローチを使用してテストされます (p<0.05) 家族に関する誤りを修正しました）。

仮説 2. レベチラセタム (対プラセボ) は、海馬の休止状態の機能的接続を改善します。

安静状態の fMRI データは、CONN-fMRI Functional Connectivity ツールボックス 52 の海馬に対するシードベースのアプローチを使用して分析されます。 レベチラセタムとプラセボの違いは、対応のある t 検定を使用してテストされます。 動的接続は、Matlab53 のエッジ中心分析を使用して分析されます。 レベチラセタムとプラセボの共変動ピークの周波数と振幅は、対応のある t 検定を使用して比較されます (p<0.05) 家族に関する誤りを修正しました）。

低周波変動振幅 (ALFF) 解析は、現在推奨されている方法を使用して実行されます。 レベチラセタムとプラセボの ALFF データは、対応のある t 検定を使用して比較されます (p<0.05) 家族に関する誤りを修正しました）。

仮説 3. レベチラセタム (対プラセボ) は、シーン処理タスク中の海馬 fMRI 活性化とパターン分離タスクのパフォーマンスを向上させます。

シーン処理 fMRI タスクの第 1 レベル分析には、シーン、顔、およびスクランブル条件の個別のリグレッサーが含まれます。 第 2 レベルの分析では、研究者は、シーンと顔に対する平均的な反応とスクランブル状態との違いを推定するコントラストを使用します。 研究者は、対応のある t 検定 (p<0.05) を使用して、レベチラセタムとプラセボの条件について全脳分析と海馬の ROI 分析を実行します。 家族に関する誤りを修正しました）。 1 バック タスクのパフォーマンスは、各条件の平均ヒット率、正解率、および反応時間を使用して測定されます。 パフォーマンスの違いを調べるために、研究者は、グループを被験者内要因として、ヒット率、正解拒否率、および反応時間について被験者内分散分析を実行します。

パターン分離タスクの場合、パフォーマンスは、応答バイアス補正された認識スコアと応答バイアス補正されたパターン分離スコアを使用して評価されます。 応答バイアス補正されたパターン分離スコアは P(similar|lure) マイナス P(similar|foil) として計算され、応答バイアス補正された認識スコアは P(old|target) マイナス P(old|foil) として計算されます。 ）。 レベチラセタムとプラセボの違いは、対応のある t 検定を使用して比較されます (p<0.05) 家族に関する誤りを修正しました）。

仮説 4. レベチラセタム (対プラセボ) は、皮質のグルタミン酸作動性代謝産物のレベルを低下させ、GABA のレベルを増加させる

1H-MRS データは、現在の推奨事項に従って分析されます。 レベチラセタムとプラセボ条件間の Glx レベル (グルタミン酸 + グルタミン) と GABA の変化は、対応のある t 検定を使用して評価されます (p<0.05、 両側）。

仮説５． 上記の神経画像測定は、ベースラインの認知機能、臨床症状、血液マーカーと関連しています。

ピアソンの相関関係 (ボンフェローニ補正 p<0.05、両側) を使用して、レベチラセタムとプラセボの MRI 測定値の変化とベースラインの症状重症度 (CARMS 症状スコアおよび CANTAB 認知パフォーマンス) の間の関連性を検定し、それらの CHR-症状の重症度/認知機能障害がより高い P 人は、レベチラセタム投与後の MRI 測定値の大きな変化を示します。

ピアソンの相関関係 (ボンフェローニ補正 p<0.05、両側) を使用して、末梢血マーカー (SV2A、神経炎症およびミトコンドリア機能マーカー) と海馬 rCBF および認知能力の間の関連性をテストします。