Étude de l'effet d'une dose unique de lévétiracétam sur la fonction cérébrale, la chimie et les performances cognitives dans le risque de psychose (LEVHIPPRO)

L'administration aiguë de lévétiracétam peut-elle moduler le rCBF de l'hippocampe, la connectivité IRMf à l'état de repos, les performances cognitives et les niveaux glutamatergiques corticaux chez les individus CHR ?

Étudier le design:

Les enquêteurs aborderont la question de recherche ci-dessus en utilisant une conception croisée randomisée, en double aveugle, appariée à un placebo et intra-sujet sur 36 participants au CHR pour psychose. L'étude enrichira l'échantillon CHR et réduira l'hétérogénéité en sélectionnant les patients qui présentent des symptômes positifs (score 3-5 sur l'évaluation clinique de l'état mental à risque (CAARMS) contenu de pensée inhabituel ou sous-échelles d'idées non bizarres), comme mesures proxy connues de dysfonctionnement hippocampique (Allen et al., 2018a ; Modinos et al., 2018 ; Tregellas et al., 2014).

Des études antérieures sur le rCBF, y compris la nôtre (Allen et al., 2016, 2018a ; Percie du Sert et al., 2023), ont démontré de manière robuste l'hyperactivité hippocampique chez les individus CHR par rapport aux témoins sains. Néanmoins, la présence d'un dysfonctionnement hippocampique dans notre groupe CHR sera établie en comparant les données IRM du CHR sous condition placebo avec celles de contrôles sains issus d'études indépendantes menées par l'équipe de supervision qui ont utilisé le même scanner et les mêmes modalités d'imagerie.

Échantillon:

36 sujets au CHR de psychose

Méthodologie:

Tous les participants subiront :

• Visite de dépistage
• Visite d'analyse 1 (sous placebo/lévétiracétam)
• Visite d'analyse 2 (sous lévétiracétam/placebo)

VISITE DE DÉPISTAGE:

La visite de sélection durera environ 2 heures et sera réalisée à l'Institut de psychiatrie, psychologie et neurosciences (IoPPN) par un chercheur d'étude qualifié. Tous les sujets soumis au dépistage sont enregistrés dans un journal de dépistage associé à l'étude par le chercheur de l'étude, auquel seuls les membres autorisés de l'équipe de recherche peuvent accéder.

- Procédures impliquées dans la visite de dépistage :

• Consentement / évaluation de la capacité
• Informations sociodémographiques, y compris les antécédents médicaux, familiaux et de consommation de substances (y compris les antécédents de grossesse et d'allaitement en cours)
• Brève évaluation des critères d'inclusion/exclusion - y compris un questionnaire de sécurité IRM
• Prélèvement de sang
• Évaluation clinique (voir ci-dessous)
• Évaluation cognitive (voir ci-dessous)

Évaluation clinique:

• La psychopathologie sera évaluée à l'aide du CAARMS.
• L'anxiété et l'humeur seront évaluées à l'aide de l'échelle d'évaluation de l'anxiété et de la dépression de Hamilton (HAM-A/D).
• Le fonctionnement social, le handicap, l'adaptation, les interactions et l'empathie émotionnelle seront évalués à l'aide de l'échelle de fonctionnement social et professionnel (SOFAS, Global Functioning Social and Role, GF-S/R)

Évaluation cognitive :

• Version courte de l'échelle d'intelligence pour adultes Wechsler (WAIS-III) (QI actuel)
• Test national de lecture pour adultes (NART) (QI prémorbide)
• Tâche de séparation de modèles
• Batterie automatisée de test neuropsychologique de Cambridge (CANTAB) - batterie spécifique utilisée pour l'étude multisite précédente PSYSCAN

Médicament à l’étude/placebo :

Les capsules du médicament à l'étude (500 mg de lévétiracétam) et du placebo (75 mg d'acide ascorbique) seront encapsulées, stockées et distribuées par la pharmacie NHS Foundation Trust du sud de Londres et de Maudsley (SLaM). Les capsules de lévétiracétam/placebo seront distribuées dans des capsules visuellement identiques à des fins de mise en aveugle.

VISITES DE NUMÉRISATION

Les examens IRM auront lieu au Centre des Sciences de Neuroimagerie, IoPPN. Les visites d'analyse 1 et 2 seront identiques, la seule différence étant l'administration soit d'un placebo, soit de lévétiracétam.

Calendrier:

• 90 min Arrivée au centre
• ID de 80 minutes, consentement à la neuroimagerie et liste de contrôle préalable à l'analyse. Pendant l'attente, le sujet a reçu des mesures d'auto-évaluation préalable à l'analyse à compléter. Examen physique de base (poids, taille, tension artérielle et examen des systèmes standard). Échantillon d'urine pour le dépistage de drogues dans l'urine et le test de grossesse urinaire.
• 60 min Dose de lévétiracétam ou de placebo administrée.

• 10 min Tâche de séparation de motifs. T = 0 IRM

  • 60 min Terminer l'analyse. Sujet escorté vers la salle de réveil. Sujet fourni avec collation et rafraîchissement.
  • 70 minutes de surveillance post-scan.

Imagerie IRM :

Les données de neuroimagerie seront acquises à l'aide d'un scanner IRM au Centre des sciences de neuroimagerie, IoPPN. Chaque séance de numérisation impliquera 1 heure d'attente avant la numérisation pour permettre au médicament d'exercer ses effets, suivie de 60 minutes de numérisation :

• Tâche de traitement de scène.
• Spectroscopie par résonance magnétique (MRS) du glutamate et du GABA
• IRMf à l’état de repos
• Étiquetage du spin artériel (ASL)
• IRM structurelle

Administration de médicaments/placebo :

Une dose orale de lévétiracétam (500 mg) ou de placebo (75 mg d'acide ascorbique) sera administrée 1 h avant le début de l'acquisition de neuroimagerie. Cet intervalle de temps est choisi car le lévétiracétam a une concentration plasmatique maximale (Cmax) 1 à 1,5 heures après l'administration. Il est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale avec une biodisponibilité > 95 %.

La moitié de l'échantillon recevra un placebo lors de la première séance expérimentale et du lévétiracétam lors de la deuxième séance expérimentale, et l'autre moitié recevra du lévétiracétam lors de la première séance expérimentale.

Calendrier des évaluations :

La visite d'analyse 1 doit être effectuée dans les trois mois suivant la visite de dépistage. Le moment de la visite de numérisation 2 est relatif à la visite de numérisation 1. Cela se traduira par une période d'achèvement d'étude comparable entre les participants. La visite d'analyse 2 a lieu 3 semaines +/- 1 semaine après la visite d'analyse 1, pour permettre un lavage complet. Le lévétiracétam a une demi-vie de 6 à 8 heures chez les adultes en bonne santé.

Durée des études :

L'étude durera 24 à 36 mois. Chaque participant sera inscrit à l'étude pendant environ 3 mois depuis le recrutement jusqu'à la fin de l'étude (visite de sélection + visite de numérisation 1 + visite de numérisation 2), mais notez que les participants ne devront assister que quelques heures pour chaque visite.

Taille de l'échantillon et calcul de la puissance :

Les enquêteurs viseront à recruter 36 participants au CHR pour permettre un taux d'abandon potentiel de 20 %, en visant au moins 29 sujets une fois les deux analyses terminées.

Il n'existe aucune étude existante sur le rCBF ou d'autres modifications de l'IRMf avec le lévétiracétam chez les individus CHR. Des études avec l'administration de lévétiracétam chez des participants présentant une déficience cognitive légère (MCI) (n = 17) ont montré que le lévétiracétam réduisait de manière significative l'activation BOLD-IRMf de l'hippocampe basée sur la tâche (t = 2,537, p = 0,022) à un niveau qui ne différait plus de manière significative de témoins (n ​​= 22) (Bakker et al., 2012).

Une étude récente réalisée par le groupe Modinos (données non publiées) a montré que l'administration aiguë de diazépam chez 24 individus CHR réduisait significativement le rCBF à droite (t=-4,30, p<0,001 corrigé par FDR) et hippocampe gauche (t=-2,69, p = 0,015 corrigé par FDR).

Plusieurs études ont démontré un rCBF hippocampique significativement plus élevé chez les individus CHR que chez les témoins sains (Allen et al., 2016, 2018b). Allen et al. (2018) ont montré une taille d'effet de 0,62 pour l'augmentation du rCBF dans la région d'intérêt hippocampique (ROI) dans le CHR par rapport aux témoins (Allen et al., 2016, 2018a). Sur cette base, un échantillon de 29 sujets aura une puissance d'au moins 0,90 (alpha = 0,05, test t apparié bilatéral) pour détecter un changement significatif du rCBF. Ces estimations sont prudentes car cette étude bénéficie d'une conception croisée intra-sujet, qui réduira la variabilité et la confusion, et d'un enrichissement de l'échantillon pour réduire la variabilité inter-sujet.

Analyse d'images et statistiques

Pour déterminer si les résultats de base chez les individus CHR-P sont anormaux, les enquêteurs compareront les données IRM du CHR-P sous placebo avec celles de contrôles sains d'études précédentes menées par l'équipe d'étude qui utilisaient le même scanner et les mêmes modalités d'imagerie (à l'exception de la tâche de traitement de scène). Les enquêteurs utiliseront des ANOVA unidirectionnelles, en contrôlant les variables confondantes (âge, sexe) comme covariables sans intérêt dans la conception.

Hypothèse 1. Le lévétiracétam (vs placebo) diminuera le rCBF de l'hippocampe chez les personnes au CHR-P de psychose.

Les données rCBF seront prétraitées à l'aide de la boîte à outils Automatic Software for ASL Processing (ASAP) 2.051.

Les différences de rCBF de l'hippocampe entre les conditions de lévétiracétam et de placebo seront testées en utilisant une approche de retour sur investissement de l'hippocampe, via un test t apparié (p <0,05 erreur familiale corrigée).

Hypothèse 2. Le lévétiracétam (vs placebo) améliorera la connectivité fonctionnelle à l'état de repos de l'hippocampe.

Les données IRMf à l'état de repos seront analysées à l'aide d'une approche basée sur les semences pour l'hippocampe dans la boîte à outils de connectivité fonctionnelle CONN-fMRI52. Les différences entre le lévétiracétam et le placebo seront testées à l'aide de tests t appariés. La connectivité dynamique sera analysée à l'aide d'une analyse centrée sur les bords dans Matlab53. La fréquence et l'amplitude des pics de co-fluctuation pour le lévétiracétam par rapport au placebo seront comparées à l'aide de tests t appariés (p <0,05 erreur familiale corrigée).

L'analyse de l'amplitude de fluctuation des basses fréquences (ALFF) sera effectuée en utilisant la méthodologie recommandée actuelle. Les données ALFF pour le lévétiracétam par rapport au placebo seront comparées à l'aide de tests t appariés (p <0,05 erreur familiale corrigée).

Hypothèse 3. Le lévétiracétam (vs placebo) améliorera l'activation de l'IRMf de l'hippocampe lors d'une tâche de traitement de scène et les performances d'une tâche de séparation de modèles.

L'analyse de premier niveau de la tâche IRMf de traitement de scène comprendra des régresseurs distincts pour les conditions de scène, de visage et de brouillage. Pour l'analyse de deuxième niveau, les chercheurs utiliseront un contraste estimant la différence de réponse moyenne à la scène et au visage, par rapport à la condition brouillée. Les chercheurs effectueront une analyse du cerveau entier et une analyse du retour sur investissement pour l'hippocampe, pour les conditions lévétiracétam vs placebo à l'aide de tests t appariés (p < 0,05 erreur familiale corrigée). Les performances sur la tâche 1-back seront mesurées en utilisant le taux de réussite moyen, le taux de rejet correct et le temps de réaction pour chaque condition. Pour examiner les différences de performances, les chercheurs effectueront des ANOVA au sein du sujet sur le taux de réussite, le taux de rejet correct et le temps de réaction, avec le groupe comme facteur intra-sujet.

Pour la tâche de séparation de modèles, la performance sera évaluée à l'aide du score de reconnaissance corrigé du biais de réponse et du score de séparation de modèles corrigé du biais de réponse. Le score de séparation des formes corrigé du biais de réponse sera calculé comme P (similaire | leurre) moins P (similaire | feuille), et le score de reconnaissance corrigé du biais de réponse sera calculé comme P (ancien | cible) moins P (ancien | feuille ). La différence entre le lévétiracétam et le placebo sera comparée à l'aide de tests t appariés (p < 0,05 erreur familiale corrigée).

Hypothèse 4. Le lévétiracétam (vs placebo) diminuera les niveaux de métabolites glutamatergiques corticaux et augmentera les niveaux de GABA

Les données 1H-MRS seront analysées selon les recommandations actuelles. Les modifications des taux de Glx (glutamate + glutamine) et de GABA entre les conditions de lévétiracétam et de placebo seront évaluées à l'aide d'un test t apparié (p <0,05, à deux queues).

Hypothèse 5. Les mesures de neuroimagerie ci-dessus sont associées à la fonction cognitive de base, aux symptômes cliniques et aux marqueurs sanguins.

La corrélation de Pearson (p <0,05 corrigé par Bonferroni, bilatéral) sera utilisée pour tester les associations entre les changements dans les mesures IRM du lévétiracétam et du placebo et la gravité des symptômes de base (scores des symptômes CAARMS et performances cognitives CANTAB), afin de déterminer si ces CHR- Les individus P présentant une gravité plus élevée des symptômes/un dysfonctionnement cognitif présentent un changement plus important dans les mesures IRM après le lévétiracétam.

La corrélation de Pearson (p<0,05 corrigé par Bonferroni, bilatéral) sera utilisée pour tester les associations entre les marqueurs sanguins périphériques (SV2A, neuroinflammation et marqueurs de la fonction mitochondriale) et le rCBF de l'hippocampe et les performances cognitives.