정신병 위험에서 뇌 기능, 화학 및 인지 성능에 대한 레비티라세탐 단일 용량의 효과 조사 (LEVHIPPRO)

레비티라세탐의 급성 투여가 CHR 개체의 해마 rCBF, 휴식 상태 fMRI 연결성, 인지 성능 및 피질 글루타메이트 수준을 조절할 수 있습니까?

연구 설계:

조사관은 정신병에 대한 CHR 참가자 36명을 대상으로 무작위, 이중 맹검, 위약 쌍, 피험자 내 교차 설계를 사용하여 위의 연구 질문을 다룰 것입니다. 이 연구는 양성 증상(CAARMS(위험 정신 상태의 임상 평가에서 비정상적인 사고 내용 또는 기괴하지 않은 아이디어 하위 척도에 대한 점수 3-5점))을 나타내는 환자를 선택하여 CHR 샘플을 풍부하게 하고 이질성을 줄일 것입니다. 해마 기능 장애(Allen et al., 2018a; Modinos et al., 2018; Tregellas et al., 2014).

우리 자신을 포함한 이전 rCBF 연구(Allen et al., 2016, 2018a; Percie du Sert et al., 2023)는 건강한 대조군과 비교하여 CHR 개체에서 해마 과잉 활동을 강력하게 입증했습니다. 그럼에도 불구하고, 우리 CHR 그룹에서 해마 기능 장애의 존재는 위약 조건에서 CHR에 대한 MRI 데이터와 동일한 스캐너 및 영상 방식을 사용하는 감독 팀이 수행한 독립적인 연구에서 건강한 대조군의 MRI 데이터를 비교함으로써 확립될 것입니다.

견본:

CHR의 정신병 대상자 36명

방법론:

모든 참가자는 다음을 겪게 됩니다:

• 검진 방문
• 스캐닝 방문 1(위약/레베티라세탐 하에)
• 스캐닝 방문 2(레베티라세탐/위약 적용)

선별 방문:

선별검사 방문은 약 2시간 동안 진행되며 자격을 갖춘 연구 연구원이 정신의학, 심리학 및 신경과학 연구소(IoPPN)에서 수행됩니다. 스크리닝을 받는 모든 피험자는 연구 연구자에 의해 연구와 관련된 스크리닝 로그에 기록되며, 승인된 연구팀 구성원만 접근할 수 있습니다.

- 스크리닝 방문에 관련된 절차:

• 동의/역량 평가
• 의료, 가족, 약물 사용 이력(현재 임신 ​​및 모유 수유 이력 포함)을 포함한 사회인구학적 정보
• MRI 안전성 설문지를 포함한 포함/제외 기준에 대한 간략한 평가
• 혈액 샘플링
• 임상 평가(아래 참조)
• 인지 평가(아래 참조)

임상 평가:

• 정신병리학은 CAARMS를 사용하여 평가됩니다.
• 불안과 기분은 해밀턴 불안 및 우울증 평가 척도(HAM-A/D)를 사용하여 평가됩니다.
• 사회적 기능, 장애, 적응, 상호 작용 및 정서적 공감은 사회 및 직업 기능 척도(SOFAS, 글로벌 기능 사회 및 역할, GF-S/R)를 사용하여 평가됩니다.

인지 평가:

• Wechsler Adult Intelligence Scale(WAIS-III) 짧은 버전(현재 IQ)
• 국립 성인 읽기 시험(NART)(병전 IQ)
• 패턴 분리 작업
• CANTAB(Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) - 이전 다중 현장 연구 PSYSCAN에 사용된 특정 배터리

연구 약물/위약:

연구 약물(레베티라세탐 500mg)과 위약(아스코르브산 75mg) 캡슐은 사우스 런던 및 모즐리(SLaM) NHS 재단 신탁 약국에서 캡슐화, 보관 및 조제됩니다. 레베티라세탐/위약 캡슐은 눈을 멀게 하기 위해 시각적으로 동일한 캡슐로 분배됩니다.

스캔 방문

MRI 스캔은 IoPPN의 신경영상 과학 센터에서 실시됩니다. 스캔 방문 1과 2는 동일하며 유일한 차이점은 위약 또는 레비티라세탐 투여입니다.

일정:

• 90분 센터 도착
• 80분 ID, 신경영상 동의 및 사전 스캔 체크리스트. 피험자에게 사전 스캔 자체 보고 조치가 완료되도록 기다리는 동안. 기초신체검사(체중, 키, 혈압, 표준체계검사) 소변 약물 검사 및 소변 임신 테스트를 위한 소변 샘플.
• 60분 동안 레비티라세탐 또는 위약을 투여합니다.

• 10분 패턴 분리 작업. T = 0 MRI 스캔

  • 60분 스캔을 종료합니다. 대상은 회복실로 호송되었습니다. 간식과 다과가 제공되는 대상입니다.
  • 70분 스캔 후 모니터링.

MRI 영상:

신경 영상 데이터는 IoPPN의 신경 영상 과학 센터에서 MRI 스캐너를 사용하여 수집됩니다. 각 스캐닝 세션에는 스캐닝 전 약물이 효과를 발휘할 수 있도록 1시간의 대기 시간이 포함되며, 그 후 60분간 스캐닝이 수행됩니다.

• 장면 처리 작업.
• 글루타메이트 및 GABA 자기공명분광법(MRS)
• 휴식 상태 fMRI
• 동맥 회전 라벨링(ASL)
• 구조적 MRI

약물/위약 투여:

레비티라세탐(500mg) 또는 위약(75mg 아스코르브산)의 경구 투여량은 신경영상 획득 시작 1시간 전에 제공됩니다. 레비티라세탐은 투여 후 1~1.5시간에 최고 혈장 농도(Cmax)를 갖기 때문에 이 시간 간격이 선택되었습니다. 경구 투여 후 생체 이용률이 95% 이상으로 빠르고 거의 완전히 흡수됩니다.

샘플의 절반은 첫 번째 실험 세션에서 위약을 투여하고 두 번째 실험 세션에서는 레베티라세탐을 투여하며 나머지 절반은 첫 번째 실험 세션에서 레비티라세탐을 투여합니다.

평가 시기:

스캐닝 방문 1은 스크리닝 방문 후 3개월 이내에 완료되어야 합니다. 스캐닝 방문 2의 시기는 스캐닝 방문 1에 상대적입니다. 이로 인해 참가자 간에 비교 가능한 연구 완료 기간이 발생합니다. 스캐닝 방문 2는 완전한 세척이 가능하도록 스캐닝 방문 1 후 3주 +/- 1주 후에 발생합니다. 건강한 성인의 경우 레베티라세탐의 반감기는 6~8시간입니다.

연구 기간:

연구에는 24~36개월이 소요됩니다. 각 참가자는 모집부터 연구 완료(스크리닝 방문 + 스캐닝 방문 1 + 스캐닝 방문 2)까지 약 3개월 동안 연구에 등록되지만, 참가자는 각 방문마다 몇 시간만 참석하면 됩니다.

표본 크기 및 검정력 계산:

조사관은 20%의 잠재적 탈락률을 허용하기 위해 36명의 CHR 참가자를 모집하는 것을 목표로 하며, 두 스캔이 모두 완료된 최소 29명의 대상자를 목표로 합니다.

CHR 개체에서 레베티라세탐을 사용한 rCBF 또는 기타 fMRI 변화에 대한 기존 연구는 없습니다. 경도 인지 장애(MCI)(n= 17) 참가자를 대상으로 레비티라세탐을 투여한 연구에 따르면 레비티라세탐은 평균 작업 기반 해마 BOLD-fMRI 활성화(t = 2.537, p = 0.022)를 더 이상 크게 다르지 않은 수준으로 크게 감소시켰습니다. 대조군(n=22)(Bakker et al., 2012).

Modinos 그룹이 완료한 최근 연구(미공개 데이터)에 따르면 24명의 CHR 환자에게 급성 디아제팜 투여가 오른쪽의 rCBF를 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다(t=-4.30, FDR 보정 p<0.001) 및 왼쪽 해마(t=-2.69, FDR 보정 p=0.015).

여러 연구에서 건강한 대조군에 비해 CHR 개인의 해마 rCBF가 상당히 높은 것으로 나타났습니다(Allen et al., 2016, 2018b). Allen 등(2018)은 대조군과 비교하여 CHR의 해마 관심 영역(ROI)에서 증가된 rCBF에 대해 0.62의 효과 크기를 보여주었습니다(Allen 등, 2016, 2018a). 이를 바탕으로 29명의 피험자로 구성된 표본 크기는 rCBF의 중요한 변화를 탐지하기 위해 최소 0.90 검정력(알파= 0.05, 양측 쌍 t-검정)을 갖게 됩니다. 이 연구는 변동성과 교란을 줄이는 피험자 내 교차 설계의 이점을 누리고 피험자 간 변동성을 줄이기 위해 샘플을 풍부하게 하기 때문에 이러한 추정치는 보수적입니다.

이미지 분석 및 통계

CHR-P 개체의 기본 결과가 비정상인지 확인하기 위해 연구자는 위약 조건에서 CHR-P에 대한 MRI 데이터를 동일한 스캐너 및 영상 기법을 사용하여 연구팀이 수행한 이전 연구의 건강한 대조군 데이터와 비교할 것입니다. 장면 처리 작업에서). 연구자는 일원 분산 분석을 사용하여 교란 변수(나이, 성별)를 설계에 관심 없는 공변량으로 제어합니다.

가설 1. 레베티라세탐(위약 대비)은 정신병의 CHR-P 환자에서 해마 rCBF를 감소시킬 것입니다.

rCBF 데이터는 ASL 처리용 자동 소프트웨어(ASAP) 2.0 도구 상자51를 사용하여 사전 처리됩니다.

레비티라세탐과 위약 조건 사이의 해마 rCBF 차이는 해마 ROI 접근 방식을 사용하여 대응 t-검정(p<0.05)을 통해 테스트됩니다. 가족 단위 오류가 수정되었습니다).

가설 2. 레베티라세탐(위약 대비)은 해마 휴면 상태의 기능적 연결성을 향상시킬 것입니다.

휴식 상태 fMRI 데이터는 CONN-fMRI Functional Connectivity 도구 상자의 해마에 대한 시드 기반 접근 방식을 사용하여 분석됩니다. 레베티라세탐과 위약 간의 차이는 대응 t-검정을 사용하여 테스트됩니다. Matlab53의 에지 중심 분석을 사용하여 동적 연결성을 분석합니다. 레베티라세탐 대 위약에 대한 동시 변동 피크의 빈도 및 진폭은 대응 t-검정을 사용하여 비교됩니다(p<0.05 가족 단위 오류가 수정되었습니다).

ALFF(저주파 변동 진폭) 분석은 현재 권장되는 방법론을 사용하여 수행됩니다. 레비티라세탐 대 위약에 대한 ALFF 데이터는 대응 t-검정을 사용하여 비교됩니다(p<0.05). 가족 단위 오류가 수정되었습니다).

가설 3. Levetiracetam(위약 대비)은 장면 처리 작업 중 해마 fMRI 활성화 및 패턴 분리 작업 성능을 향상시킵니다.

장면 처리 fMRI 작업의 첫 번째 수준 분석에는 장면, 얼굴 및 스크램블 조건에 대한 별도의 회귀자가 포함됩니다. 두 번째 수준 분석을 위해 연구자들은 장면과 얼굴에 대한 평균 반응과 뒤섞인 조건의 차이를 추정하는 대비를 사용합니다. 연구자들은 쌍을 이루는 t-검정(p<0.05)을 사용하여 레베티라세탐과 위약 조건에 대해 전뇌 분석과 해마에 대한 ROI 분석을 수행합니다. 가족 단위 오류가 수정되었습니다). 1-back 작업의 성능은 각 조건에 대한 평균 적중률, 정확한 거부율 및 반응 시간을 사용하여 측정됩니다. 성능 차이를 조사하기 위해 연구자들은 그룹을 개체 내 요인으로 사용하여 적중률, 정확한 거부율 및 반응 시간에 대한 개체 내 ANOVA를 수행합니다.

패턴 분리 작업의 경우 응답 바이어스 수정 인식 점수와 응답 바이어스 수정 패턴 분리 점수를 사용하여 성능을 평가합니다. 응답 바이어스 수정 패턴 분리 점수는 P(similar|lure) - P(similar|foil)로 계산되고, 응답 바이어스 수정 인식 점수는 P(old|target) - P(old|foil)로 계산됩니다. ). 레비티라세탐 대 위약의 차이는 대응 t-검정을 사용하여 비교됩니다(p<0.05). 가족 단위 오류가 수정되었습니다).

가설 4. 레비티라세탐(위약 대비)은 피질 글루타메이트 대사산물 수준을 감소시키고 GABA 수준을 증가시킬 것입니다.

상반기-MRS 데이터는 현재 권장 사항에 따라 분석됩니다. 레비티라세탐과 위약 조건 사이의 Glx 수준(글루타메이트 + 글루타민) 및 GABA의 변화는 대응 t-검정을 사용하여 평가됩니다(p<0.05, 양측).

가설 5. 위의 신경영상 측정은 기본 인지 기능, 임상 증상 및 혈액 표지와 관련이 있습니다.

피어슨 상관관계(Bonferroni 보정 p<0.05, 양측)를 사용하여 레베티라세탐 및 위약에 대한 MRI 측정값의 변화와 기본 증상 심각도(CAARMS 증상 점수 및 CANTAB 인지 성능) 사이의 연관성을 테스트하고 CHR- 증상 중증도/인지 기능 장애가 높은 P 개체는 레비티라세탐 투여 후 MRI 측정값에 더 큰 변화가 나타났습니다.

피어슨 상관관계(Bonferroni 보정 p<0.05, 양측)를 사용하여 말초혈액 표지자(SV2A, 신경염증 및 미토콘드리아 기능 표지자)와 해마 rCBF 사이의 연관성과 인지 성능을 테스트합니다.