Studio dell'effetto di una dose singola di levetiracetam sulla funzione cerebrale, sulla chimica e sulle prestazioni cognitive nel rischio di psicosi (LEVHIPPRO)

La somministrazione acuta di levetiracetam può modulare il rCBF ippocampale, la connettività fMRI a riposo, le prestazioni cognitive e i livelli glutammatergici corticali negli individui CHR?

Progettazione dello studio:

I ricercatori affronteranno la domanda di ricerca di cui sopra utilizzando un disegno crossover all'interno del soggetto randomizzato, in doppio cieco, abbinato a placebo su 36 partecipanti al CHR per psicosi. Lo studio arricchirà il campione CHR e ridurrà l'eterogeneità selezionando i pazienti che presentano sintomi positivi (punteggio 3-5 sulle sottoscale della valutazione clinica dello stato mentale a rischio (CAARMS), contenuti di pensiero insoliti o idee non bizzarre), come note misure proxy di disfunzione dell'ippocampo (Allen et al., 2018a; Modinos et al., 2018; Tregellas et al., 2014).

Precedenti studi sull'rCBF, incluso il nostro (Allen et al., 2016, 2018a; Percie du Sert et al., 2023) hanno dimostrato in modo robusto l'iperattività dell'ippocampo negli individui CHR rispetto ai controlli sani. Tuttavia, la presenza di disfunzione dell'ippocampo nel nostro gruppo CHR sarà stabilita confrontando i dati MRI per CHR in condizioni di placebo con quelli di controlli sani provenienti da studi indipendenti condotti dal team di supervisione che ha utilizzato lo stesso scanner e modalità di imaging.

Campione:

36 soggetti al CHR di psicosi

Metodologia:

Tutti i partecipanti verranno sottoposti a:

• Visita di screening
• Visita di scansione 1 (sotto placebo/levetiracetam)
• Visita di scansione 2 (sotto levetiracetam/placebo)

VISITA DI PROIEZIONE:

La visita di screening durerà circa 2 ore e sarà condotta presso l'Istituto di Psichiatria, Psicologia e Neuroscienze (IoPPN) da un ricercatore qualificato. Tutti i soggetti sottoposti a screening vengono registrati in un registro di screening associato allo studio dal ricercatore dello studio, a cui possono accedere solo i membri autorizzati del gruppo di ricerca.

- Procedure coinvolte nella visita di screening:

• Consenso/valutazione della capacità
• Informazioni sociodemografiche, inclusa la storia medica, familiare e sull'uso di sostanze (inclusa la storia della gravidanza attuale e dell'allattamento al seno)
• Breve valutazione dei criteri di inclusione/esclusione - incluso il questionario sulla sicurezza della risonanza magnetica
• Prelievo di sangue
• Valutazione clinica (vedi sotto)
• Valutazione cognitiva (vedi sotto)

Valutazione clinica:

• La psicopatologia sarà valutata utilizzando il CAARMS.
• L'ansia e l'umore saranno valutati utilizzando la scala di valutazione dell'ansia e della depressione di Hamilton (HAM-A/D).
• Il funzionamento sociale, la disabilità, l'adattamento, le interazioni e l'empatia emotiva saranno valutati utilizzando la scala di funzionamento sociale e occupazionale (SOFAS, Global Functioning Social and Role, GF-S/R)

Valutazione cognitiva:

• Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-III) versione breve (QI attuale)
• Test nazionale di lettura per adulti (NART) (QI premorboso)
• Compito di separazione dei modelli
• Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB): batteria specifica utilizzata per il precedente studio multisito PSYSCAN

Farmaco in studio/placebo:

Le capsule del farmaco in studio (500 mg di levetiracetam) e del placebo (75 mg di acido ascorbico) saranno incapsulate, conservate e distribuite dalla NHS Foundation Trust Pharmacy di South London e Maudsley (SLaM). Le capsule di levetiracetam/placebo saranno dispensate in capsule visivamente identiche per scopi di accecamento.

VISITE DI SCANSIONE

Le scansioni MRI si svolgeranno presso il Center for Neuroimaging Sciences, IoPPN. Le visite di scansione 1 e 2 saranno identiche, l'unica differenza sarà la somministrazione di placebo o levetiracetam.

Programma:

• 90 min Arrivo al centro
• ID di 80 minuti, consenso al neuroimaging e lista di controllo pre-scansione. Durante l'attesa, al soggetto vengono fornite le misure di autovalutazione pre-scansione da completare. Esame fisico di base (peso, altezza, pressione sanguigna ed esame dei sistemi standard). Campione di urina per screening antidroga e test di gravidanza sulle urine.
• Dose di 60 minuti di levetiracetam o placebo somministrata.

• 10 minuti di attività di separazione dei modelli. T = 0 risonanza magnetica

  • 60 minuti Fine scansione. Il soggetto è stato accompagnato in sala risveglio. Soggetto provvisto di spuntino e ristoro.
  • 70 minuti di monitoraggio post-scansione.

Imaging MRI:

I dati di neuroimaging verranno acquisiti utilizzando uno scanner MRI presso il Center for Neuroimaging Sciences, IoPPN. Ogni sessione di scansione comporterà 1 ora di attesa prima della scansione per consentire al farmaco di esercitare i suoi effetti, seguita da 60 minuti di scansione:

• Attività di elaborazione della scena.
• Spettroscopia di risonanza magnetica del glutammato e GABA (MRS)
• fMRI in stato di riposo
• Etichettatura dello spin arterioso (ASL)
• RM strutturale

Somministrazione del farmaco/placebo:

Verrà somministrata una dose orale di levetiracetam (500 mg) o placebo (75 mg di acido ascorbico) 1 ora prima dell'inizio dell'acquisizione di neuroimaging. Questo intervallo di tempo viene scelto perché il levetiracetam raggiunge il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) 1 - 1,5 ore dopo la somministrazione. Viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale con una biodisponibilità >95%.

A metà del campione verrà somministrato placebo nella prima sessione sperimentale e levetiracetam nella seconda sessione sperimentale, mentre all'altra metà verrà somministrato levetiracetam nella prima sessione sperimentale.

Tempistiche delle valutazioni:

La visita di scansione 1 deve essere completata entro tre mesi dalla visita di screening. La tempistica della visita di scansione 2 è relativa alla visita di scansione 1. Ciò si tradurrà in un periodo di completamento dello studio comparabile tra i partecipanti. La visita di scansione 2 avviene 3 settimane +/- 1 settimana dopo la visita di scansione 1, per consentire il completo lavaggio. Il levetiracetam ha un'emivita di 6-8 ore negli adulti sani.

Durata dello studio:

Lo studio richiederà 24 - 36 mesi. Ciascun partecipante sarà iscritto allo studio per circa 3 mesi dal reclutamento al completamento dello studio (visita di screening + visita di scansione 1 + visita di scansione 2), sebbene si tenga presente che ai partecipanti sarà richiesto di partecipare solo per poche ore per ogni visita.

Dimensioni del campione e calcolo della potenza:

Gli investigatori mireranno a reclutare 36 partecipanti CHR per consentire un potenziale tasso di abbandono del 20%, puntando ad almeno 29 soggetti con entrambe le scansioni completate.

Non esistono studi sull’rCBF o altri cambiamenti nella fMRI con levetiracetam nei soggetti CHR. Studi con la somministrazione di levetiracetam nei partecipanti con lieve deterioramento cognitivo (MCI) (n = 17) hanno dimostrato che il levetiracetam ha ridotto significativamente l'attivazione media BOLD-fMRI dell'ippocampo basata sul compito (t = 2,537, p = 0,022) a un livello che non differiva più significativamente da controlli (n=22) (Bakker et al., 2012).

Un recente studio completato dal gruppo Modinos (dati non pubblicati) ha dimostrato che la somministrazione acuta di diazepam in 24 individui CHR ha ridotto significativamente l'rCBF nella destra (t=-4,30, p<0,001 corretto con FDR) e l'ippocampo sinistro (t=-2,69, p=0,015 corretto secondo FDR).

Numerosi studi hanno dimostrato un rCBF ippocampale significativamente più elevato per gli individui CHR rispetto ai controlli sani (Allen et al., 2016, 2018b). Allen et al (2018) hanno mostrato una dimensione dell'effetto di 0,62 per l'aumento di rCBF nella regione di interesse (ROI) dell'ippocampo nella CHR rispetto ai controlli (Allen et al., 2016, 2018a). Sulla base di ciò, una dimensione del campione di 29 soggetti avrà almeno una potenza di 0,90 (alfa = 0,05, test t accoppiato a due code) per rilevare un cambiamento significativo nell'rCBF. Queste stime sono prudenti poiché questo studio beneficia di un disegno crossover all'interno del soggetto, che ridurrà la variabilità e la confusione, e dell'arricchimento del campione per ridurre la variabilità tra i soggetti.

Analisi e statistica delle immagini

Per determinare se i risultati di base negli individui CHR-P sono anormali, i ricercatori confronteranno i dati MRI per CHR-P in condizioni di placebo con quelli di controlli sani di studi precedenti condotti dal team di studio che ha utilizzato lo stesso scanner e le stesse modalità di imaging (a parte dall'attività di elaborazione della scena). Gli investigatori utilizzeranno ANOVA unidirezionali, controllando le variabili confondenti (età, sesso) come covariate di nessun interesse nel disegno.

Ipotesi 1. Il levetiracetam (rispetto al placebo) diminuirà l'rCBF ippocampale nelle persone con CHR-P di psicosi.

I dati rCBF verranno preelaborati utilizzando la casella degli strumenti 2.0 Automatic Software for ASL Processing (ASAP)51.

Le differenze nell'rCBF ippocampale tra le condizioni di levetiracetam e placebo saranno testate utilizzando un approccio ROI ippocampale, tramite un t-test appaiato (p<0,05 errore a livello familiare corretto).

Ipotesi 2. Il levetiracetam (rispetto al placebo) migliorerà la connettività funzionale dell'ippocampo in stato di riposo.

I dati fMRI allo stato di riposo verranno analizzati utilizzando un approccio basato su semi per l'ippocampo nel toolbox CONN-fMRI Functional Connectivity52. Le differenze tra levetiracetam e placebo saranno testate utilizzando t-test appaiati. La connettività dinamica verrà analizzata utilizzando l'analisi edge-centric in Matlab53. La frequenza e l'ampiezza dei picchi di co-fluttuazione per levetiracetam rispetto al placebo saranno confrontate utilizzando t-test appaiati (p<0,05 errore a livello familiare corretto).

L'analisi dell'ampiezza della fluttuazione a bassa frequenza (ALFF) verrà eseguita utilizzando l'attuale metodologia raccomandata. I dati ALFF per levetiracetam rispetto al placebo verranno confrontati utilizzando t-test appaiati (p<0,05 errore a livello familiare corretto).

Ipotesi 3. Il levetiracetam (rispetto al placebo) migliorerà l'attivazione fMRI dell'ippocampo durante un'attività di elaborazione della scena e le prestazioni in un'attività di separazione di pattern.

L'analisi di primo livello dell'attività fMRI di elaborazione della scena includerà regressori separati per le condizioni di scena, volto e scramble. Per l'analisi di secondo livello i ricercatori utilizzeranno un contrasto che stima la differenza nella risposta media alla scena e al viso, rispetto alla condizione criptata. I ricercatori eseguiranno l'analisi dell'intero cervello e l'analisi del ROI per l'ippocampo, per le condizioni di levetiracetam rispetto al placebo utilizzando test t appaiati (p <0,05 errore a livello familiare corretto). Le prestazioni nell'attività 1-back verranno misurate utilizzando il tasso medio di successo, il tasso di rifiuto corretto e il tempo di reazione per ciascuna condizione. Per esaminare le differenze nelle prestazioni, i ricercatori condurranno ANOVA all'interno del soggetto sul tasso di successo, sul tasso di rifiuto corretto e sul tempo di reazione, con il gruppo come fattore all'interno del soggetto.

Per il compito di separazione dei pattern, la prestazione sarà valutata utilizzando il punteggio di riconoscimento corretto per i bias di risposta e il punteggio di separazione dei pattern corretto per i bias di risposta. Il punteggio di separazione del modello corretto per i bias di risposta sarà calcolato come P(simile|esca) meno P(simile|foil) e il punteggio di riconoscimento corretto per i bias di risposta sarà calcolato come P(vecchio|bersaglio) meno P(vecchio|foil ). La differenza per levetiracetam rispetto al placebo sarà confrontata utilizzando t-test appaiati (p<0,05 errore a livello familiare corretto).

Ipotesi 4. Levetiracetam (rispetto al placebo) diminuirà i livelli di metaboliti glutammatergici corticali e aumenterà i livelli di GABA

I dati 1H-MRS verranno analizzati secondo le attuali raccomandazioni. Le variazioni dei livelli di Glx (glutammato + glutammina) e GABA tra le condizioni di levetiracetam e placebo saranno valutate utilizzando un t-test appaiato (p<0,05, a due code).

Ipotesi 5. Le misure di neuroimaging di cui sopra sono associate alla funzione cognitiva di base, ai sintomi clinici e ai marcatori del sangue.

La correlazione di Pearson (p corretta di Bonferroni <0,05, a due code) verrà utilizzata per testare le associazioni tra i cambiamenti nelle misurazioni MRI per levetiracetam e placebo e la gravità dei sintomi al basale (punteggi dei sintomi CAARMS e prestazioni cognitive CANTAB), per determinare se tali CHR- Gli individui P con maggiore gravità dei sintomi/disfunzione cognitiva mostrano un cambiamento maggiore nelle misurazioni MRI dopo levetiracetam.

La correlazione di Pearson (p <0,05 corretta da Bonferroni, a due code) verrà utilizzata per testare le associazioni tra marcatori del sangue periferico (SV2A, marcatori di neuroinfiammazione e funzione mitocondriale) e rCBF ippocampale e prestazioni cognitive.