Onderzoek naar het effect van een enkele dosis levetiracetam op de hersenfunctie, chemie en cognitieve prestaties bij het risico op psychose (LEVHIPPRO)

Kan de acute toediening van levetiracetam de hippocampale rCBF, fMRI-connectiviteit in rusttoestand, cognitieve prestaties en corticale glutamatergische niveaus bij CHR-individuen moduleren?

Studieontwerp:

Onderzoekers zullen de bovenstaande onderzoeksvraag aanpakken met behulp van een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gepaard, cross-overontwerp binnen de proefpersoon bij 36 deelnemers aan de CHR voor psychose. De studie zal de CHR-steekproef verrijken en de heterogeniteit verminderen door patiënten te selecteren die zich presenteren met positieve symptomen (score 3-5 op de Clinical Assessment of At Risk Mental State (CAARMS) subschalen met ongebruikelijke gedachte-inhoud of niet-bizarre ideeën), als bekende proxy-maatstaven van disfunctie van de hippocampus (Allen et al., 2018a; Modinos et al., 2018; Tregellas et al., 2014).

Eerdere rCBF-onderzoeken, waaronder die van ons (Allen et al., 2016, 2018a; Percie du Sert et al., 2023) hebben robuust hippocampale hyperactiviteit aangetoond bij CHR-individuen vergeleken met gezonde controles. Niettemin zal de aanwezigheid van hippocampale dysfunctie in onze CHR-groep worden vastgesteld door de MRI-gegevens voor CHR onder placeboconditie te vergelijken met die van gezonde controles uit onafhankelijke onderzoeken uitgevoerd door het toezichthoudende team dat dezelfde scanner- en beeldvormingsmodaliteiten gebruikte.

Steekproef:

36 proefpersonen bij CHR van psychose

Methodologie:

Alle deelnemers ondergaan:

• Screeningsbezoek
• Scanbezoek 1 (onder placebo/levetiracetam)
• Scanbezoek 2 (onder levetiracetam/placebo)

SCREENINGBEZOEK:

Het screeningbezoek duurt ongeveer 2 uur en wordt uitgevoerd bij het Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience (IoPPN) door een gekwalificeerde onderzoeker. Alle proefpersonen die een screening ondergaan, worden door de onderzoekonderzoeker ingelogd in een screeninglogboek dat aan het onderzoek is gekoppeld en waartoe alleen geautoriseerde leden van het onderzoeksteam toegang hebben.

- Procedures die betrokken zijn bij het screeningsbezoek:

• Toestemming / capaciteitsbeoordeling
• Sociodemografische informatie, waaronder medische, familie- en middelengebruiksgeschiedenis (inclusief geschiedenis van huidige zwangerschap en borstvoeding)
• Korte beoordeling van inclusie-/exclusiecriteria - inclusief MRI-veiligheidsvragenlijst
• Bloedafname
• Klinische beoordeling (zie hieronder)
• Cognitieve beoordeling (zie hieronder)

Klinische beoordeling:

• Psychopathologie wordt beoordeeld met behulp van de CAARS.
• Angst en stemming zullen worden beoordeeld met behulp van de Hamilton Anxiety and Depression Rating Scale (HAM-A/D).
• Sociaal functioneren, handicap, aanpassing en interacties, en emotionele empathie zullen worden beoordeeld met behulp van de Social and Occupational Functioning Scale (SOFAS, Global Functioning Social and Role, GF-S/R)

Cognitieve beoordeling:

• Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-III) korte versie (huidig ​​IQ)
• Nationale leestest voor volwassenen (NART) (premorbide IQ)
• Patroonscheidingstaak
• Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) - specifieke batterij gebruikt voor eerdere multi-site studie PSYSCAN

Onderzoeksgeneesmiddel/placebo:

De onderzoeksgeneesmiddel (500 mg levetiracetam) en placebo (75 mg ascorbinezuur) capsules zullen worden ingekapseld, opgeslagen en verstrekt door de South London and Maudsley (SLaM) NHS Foundation Trust Pharmacy. Levetiracetam/placebo-capsules worden geleverd in visueel identieke capsules voor blinderingsdoeleinden.

BEZOEKEN SCANNEN

MRI-scans zullen plaatsvinden in het Center for Neuroimaging Sciences, IoPPN. Scanbezoek 1 en 2 zullen identiek zijn, het enige verschil is de toediening van placebo of levetiracetam.

Schema:

• 90 min. Aankomst in het centrum
• 80 min ID, toestemming voor neuroimaging en checklist vóór de scan. Tijdens het wachten kreeg de proefpersoon pre-scan zelfrapportagemaatregelen die hij moest voltooien. Basis lichamelijk onderzoek (gewicht, lengte, bloeddruk en standaard systeemexamen). Urinemonster voor urinedrugscreening en urinezwangerschapstest.
• 60 min Dosis levetiracetam of placebo toegediend.

• 10 min Patroonscheidingstaak. T = 0 MRI-scan

  • 60 min. Scan beëindigen. Betrokkene wordt naar de verkoeverkamer begeleid. Betreft voorzien van hapje en verfrissing.
  • 70 min Controle na de scan.

MRI-beeldvorming:

Neuroimaging-gegevens zullen worden verkregen met behulp van een MRI-scanner in het Center for Neuroimaging Sciences, IoPPN. Elke scansessie omvat een wachttijd van 1 uur voorafgaand aan het scannen, zodat het medicijn zijn effecten kan uitoefenen, gevolgd door 60 minuten scannen:

• Scèneverwerkingstaak.
• Glutamaat en GABA magnetische resonantiespectroscopie (MRS)
• Rusttoestand fMRI
• Arteriële Spin-labeling (ASL)
• Structurele MRI

Medicijn-/placebo-toediening:

Een orale dosis levetiracetam (500 mg) of placebo (75 mg ascorbinezuur) zal 1 uur vóór aanvang van de neuroimaging-acquisitie worden gegeven. Dit tijdsinterval is gekozen omdat levetiracetam de maximale plasmaconcentratie (Cmax) 1 - 1,5 uur na toediening heeft. Het wordt na orale toediening snel en vrijwel volledig geabsorbeerd met een biologische beschikbaarheid van >95%.

De helft van de steekproef krijgt een placebo tijdens de eerste experimentele sessie en levetiracetam tijdens de tweede experimentele sessie, en de andere helft krijgt levetiracetam tijdens de eerste experimentele sessie.

Timing van beoordelingen:

Scanbezoek 1 moet binnen drie maanden na het screeningsbezoek worden afgerond. De timing van scanbezoek 2 is relatief ten opzichte van scanbezoek 1. Dit zal resulteren in een vergelijkbare studiedoorlooptijd tussen deelnemers. Scanbezoek 2 vindt plaats 3 weken +/- 1 week na scanbezoek 1, om volledige uitspoeling mogelijk te maken. Levetiracetam heeft bij gezonde volwassenen een halfwaardetijd van 6-8 uur.

Studieduur:

Het onderzoek zal 24 - 36 maanden duren. Elke deelnemer zal ongeveer 3 maanden aan het onderzoek deelnemen, vanaf de werving tot de voltooiing van het onderzoek (screeningsbezoek + scanbezoek 1 + scanbezoek 2), maar houd er rekening mee dat de deelnemers voor elk bezoek slechts een paar uur aanwezig hoeven te zijn.

Steekproefgrootte en powerberekening:

Onderzoekers zullen ernaar streven 36 CHR-deelnemers te rekruteren om een ​​potentieel uitvalpercentage van 20% mogelijk te maken, waarbij ze streven naar ten minste 29 proefpersonen met beide scans voltooid.

Er zijn geen bestaande onderzoeken naar rCBF of andere fMRI-veranderingen met levetiracetam bij CHR-individuen. Studies waarbij levetiracetam werd toegediend bij deelnemers met milde cognitieve stoornissen (MCI) (n=17) hebben aangetoond dat levetiracetam de gemiddelde taakgebaseerde hippocampale BOLD-fMRI-activatie (t=2,537, p=0,022) significant verminderde tot een niveau dat niet langer significant verschilde van controles (n=22)(Bakker et al., 2012).

Een recent onderzoek uitgevoerd door de Modinos-groep (niet-gepubliceerde gegevens) heeft aangetoond dat acute toediening van diazepam bij 24 CHR-individuen de rCBF aan de rechterkant significant verminderde (t=-4,30, FDR-gecorrigeerd p<0,001) en linker hippocampus (t=-2,69, FDR-gecorrigeerd p=0,015).

Meerdere onderzoeken hebben een significant hogere hippocampale rCBF aangetoond bij CHR-individuen vergeleken met gezonde controles (Allen et al., 2016, 2018b). Allen et al (2018) lieten een effectgrootte van 0,62 zien voor verhoogde rCBF in het hippocampale interessegebied (ROI) in CHR vergeleken met controles (Allen et al., 2016, 2018a). Op basis hiervan zal een steekproefomvang van 29 proefpersonen een power van minimaal 0,90 hebben (alfa = 0,05, tweezijdige gepaarde t-test) om een ​​significante verandering in rCBF te detecteren. Deze schattingen zijn conservatief omdat deze studie profiteert van een cross-overontwerp binnen proefpersonen, dat de variabiliteit en confounding zal verminderen, en een verrijking van de steekproef om de variabiliteit tussen proefpersonen te verminderen.

Beeldanalyse en statistieken

Om te bepalen of de uitgangsbevindingen bij CHR-P-individuen abnormaal zijn, zullen onderzoekers de MRI-gegevens voor CHR-P onder placeboconditie vergelijken met die van gezonde controles uit eerdere onderzoeken uitgevoerd door het onderzoeksteam dat dezelfde scanner en beeldvormingsmodaliteiten gebruikte (afgezien van van de scèneverwerkingstaak). Onderzoekers zullen eenrichtings-ANOVA's gebruiken, waarbij wordt gecontroleerd voor verstorende variabelen (leeftijd, geslacht) als covariabelen die niet van belang zijn in het ontwerp.

Hypothese 1. Levetiracetam (versus placebo) zal de hippocampale rCBF verlagen bij mensen met een CHR-P-psychose.

rCBF-gegevens zullen worden voorbewerkt met behulp van de Automatic Software for ASL Processing (ASAP) 2.0 toolbox51.

Verschillen in hippocampale rCBF tussen levetiracetam en placebo zullen worden getest met behulp van een hippocampale ROI-benadering, via een gepaarde t-test (p<0,05). familiefout gecorrigeerd).

Hypothese 2. Levetiracetam (versus placebo) zal de functionele connectiviteit in rusttoestand van de hippocampus verbeteren.

fMRI-gegevens in rusttoestand zullen worden geanalyseerd met behulp van een op zaad gebaseerde benadering voor de hippocampus in de CONN-fMRI Functional Connectivity-toolbox52. Verschillen tussen levetiracetam en placebo zullen worden getest met behulp van gepaarde t-tests. Dynamische connectiviteit zal worden geanalyseerd met behulp van edge-centrische analyse in Matlab53. De frequentie en amplitude van co-fluctuatiepieken voor levetiracetam versus placebo zullen worden vergeleken met behulp van gepaarde t-tests (p<0,05). familiefout gecorrigeerd).

De Amplitude of Low-Frequency Fluctuation (ALFF)-analyse zal worden uitgevoerd met behulp van de huidige aanbevolen methodologie. De ALFF-gegevens voor levetiracetam versus placebo zullen worden vergeleken met behulp van gepaarde t-tests (p<0,05 familiefout gecorrigeerd).

Hypothese 3. Levetiracetam (versus placebo) zal de fMRI-activatie van de hippocampus verbeteren tijdens een scèneverwerkingstaak en de prestaties bij een patroonscheidingstaak.

De eerste niveau-analyse van de fMRI-taak voor scèneverwerking zal afzonderlijke regressors omvatten voor scène-, gezichts- en scramble-omstandigheden. Voor analyse op het tweede niveau zullen onderzoekers een contrast gebruiken dat het verschil schat in de gemiddelde reactie op scène en gezicht, versus de gecodeerde toestand. Onderzoekers zullen een analyse van het hele brein en een ROI-analyse voor de hippocampus uitvoeren voor levetiracetam versus placebo-omstandigheden met behulp van gepaarde t-tests (p<0,05). familiefout gecorrigeerd). De prestaties bij de 1-back-taak worden gemeten aan de hand van het gemiddelde trefferpercentage, het correcte afwijzingspercentage en de reactietijd voor elke aandoening. Om verschillen in prestaties te onderzoeken, zullen onderzoekers ANOVA's binnen het onderwerp uitvoeren op het gebied van treffers, het juiste afwijzingspercentage en de reactietijd, met de groep als factoren binnen het onderwerp.

Voor de patroonscheidingstaak wordt de prestatie beoordeeld aan de hand van de responsbias-gecorrigeerde herkenningsscore en de responsbias-gecorrigeerde patroonscheidingsscore. De voor respons bias gecorrigeerde patroonscheidingsscore wordt berekend als P(similar|lure) minus P(similar|foil), en de respons bias-gecorrigeerde herkenningsscore wordt berekend als P(oud|doel) minus P(oud|folie). ). Het verschil voor levetiracetam versus placebo zal worden vergeleken met behulp van gepaarde t-tests (p<0,05). familiefout gecorrigeerd).

Hypothese 4. Levetiracetam (versus placebo) zal de niveaus van corticale glutamaterge metabolieten verlagen en de niveaus van GABA verhogen

1H-MRS-gegevens zullen worden geanalyseerd volgens de huidige aanbevelingen. Veranderingen in Glx-waarden (glutamaat + glutamine) en GABA tussen levetiracetam- en placebo-omstandigheden zullen worden beoordeeld met behulp van een gepaarde t-test (p<0,05, tweestaartig).

Hypothese 5. De bovengenoemde neuroimaging-maatregelen zijn geassocieerd met de cognitieve functie bij aanvang, klinische symptomen en bloedmarkers.

De Pearson-correlatie (Bonferroni-gecorrigeerd p<0,05, tweezijdig) zal worden gebruikt om te testen op associaties tussen veranderingen in de MRI-metingen voor levetiracetam en placebo en de ernst van de symptomen bij aanvang (CAARMS-symptoomscores en CANTAB-cognitieve prestaties), om te bepalen of die CHR-metingen P-individuen met een hogere ernst van de symptomen/cognitieve disfunctie vertonen een grotere verandering in MRI-metingen na levetiracetam.

Pearson's correlatie (Bonferroni gecorrigeerd p<0,05, tweezijdig) zal worden gebruikt om te testen op associaties tussen perifere bloedmarkers (SV2A, neuro-inflammatie en mitochondriale functiemarkers) en hippocampale rCBF, en cognitieve prestaties.