肝移植後 1 年間にわたる免疫抑制剤の 1 日 1 回投与の利点の評価 (EASY) (EASY)
肝移植後 1 年間にわたる免疫抑制剤の 1 日 1 回投与の利点の評価
世界保健機関は、遵守不遵守は慢性疾患患者の健康に強い悪影響を与えると考えています。 移植では、免疫抑制剤の投与順守が晩期拒絶反応や移植片喪失と関連しており、それが患者の転帰の重要な決定要因となっています。 肝臓移植患者を含む移植患者における非アドヒアランスの有病率は、40% にも達する可能性があります。 とりわけ、生涯にわたる免疫抑制療法の摂取と複雑さにより、患者は服薬遵守を怠りやすくなります。 たとえば、免疫抑制剤の投与量が多い患者では、アドヒアランスの遵守がより一般的です。 服薬遵守不履行の最も一般的に挙げられる原因の 1 つは、物忘れと日常生活の乱れであり、1 日 2 回の投与計画の夕方の投与が影響を受ける可能性が最も高くなります6。 服薬遵守の非遵守に加えて、免疫抑制によって日常生活に生じる制約（適時かつ定期的な薬物摂取を含む）や免疫抑制療法の複雑さは患者にとって負担となり、おそらく健康関連の生活の質の低下に関連していると考えられます。 したがって、忍容性が高く扱いやすい免疫抑制療法を使用することで、肝移植後の長期アドヒアランスと生活の質が改善される可能性があります。
肝移植後の免疫抑制療法は、ほとんどの場合、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、コルチコステロイドのさまざまな組み合わせに基づいています。 コルチコステロイドは 1 日 1 回投与されますが、タクロリムスは即時放出製剤として 1 日 2 回（BID）、または徐放性製剤として 1 日 1 回（QD）のいずれかで投与できます。 1 日 1 回投与のタクロリムス製剤の中で、LCP-タクロリムス (ENVARSUS XR®) は、成人肝同種移植レシピエントにおける移植拒絶反応の予防として承認されています。 腎臓移植と肝臓移植の両方において、即時放出型タクロリムス BID と比較して同様の転帰が実証されています。 ミコフェノール酸は BID 投与のみが承認されており、すべての免疫抑制薬を 1 日 1 回服用することができません。 しかし、1 日 1 回の投与はおそらく、生涯にわたる治療を受ける患者のアドヒアランスと生活の質の向上に貢献するでしょう。
ミコフェノール酸モフェチル (MMF) の活性部分であるミコフェノール酸 (MPA) の半減期は 1 日 1 回の投与と一致しますが、MMF を QD 投与した場合の有効性と安全性を評価した公表されたランダム化臨床研究はこれまでありません。
タクロリムスとミコフェノール酸の狭い治療指数と広い薬物動態変動により、急性拒絶反応と有害事象の発生のリスクを最小限に抑えるために、治療薬モニタリング（TDM）による個別の用量調整が正当化されます。 タクロリムスの場合、TDM は一般にトラフ濃度 (C0)、場合によっては濃度時間曲線下面積 (AUC) に基づきますが、ミコフェノール酸の場合、TDM は MPA の AUC に基づく必要があります。 しかし、肝移植患者におけるMMFの用量調整は、ほとんどの場合、毒性が無効であるという臨床徴候に基づいて事後的に行われる。
私たちのチームは、成人肝移植患者の両方の分子について、両方の曝露の最良のマーカーと考えられている AUC を推定するために、最大限の事後ベイズ推定による限定的なサンプリング戦略を開発しました。 したがって、タクロリムス AUC0-24h は、ENVARSUS XR® の投与前 (C0)、投与後 8 時間 (C8h) および 12 時間 (C12h)、または PROGRAF® 投与の 1 時間後および 3 時間後に採取されたサンプルを使用してベイズ推定によって推定できます。およびアドバグラフ®。 ミコフェノール酸の場合、MPA AUC は、MMF 投与の 20 分後、1 時間後、および 3 時間後に収集されたサンプルを使用して、ベイズ推定によって推定できます。
たとえ 2 つまたは 3 つの血液サンプルに限定されていたとしても、ENVARSUS® 用のタクロリムス TDM では遅いサンプリング (投与後 12 時間) が必要です。 長期の入院の必要性を克服するために、容積吸収型マイクロサンプリング (VAMS®) デバイス (Mitra®) などのマイクロサンプリング装置 (MSD) を使用して、患者が自宅で自分でサンプルを採取することができます。 さらに、静脈穿刺よりも侵襲性が低く、少量ではあるが正確な量の血液を分析用に収集します。
これに関連して、肝移植レシピエントにおいて、LCP-タクロリムス（ENVARSUS XR®）とミコフェノール酸モフェチル（CELLCEPT®）の1日1回投与に基づく免疫抑制戦略が肝移植後M6から開始されたことを実証するために、ランダム化対照非劣性研究を提案します。移植後 1 年目の終わりにおける治療失敗の発生率 (下記参照)、アドヒアランス、生活の質、安全性データの取得の点において、移植は XR-タクロリムス (ADVAGRAF®) および MMF の BID 投与に劣りません。 MMF QD と MMF BID のみを比較するために、ENVARSUS XR® および MMF QD の患者を、ENVARSUS XR® および MMF BID を受ける第 3 グループの患者と比較します。 ENVARSUS XR® と ADVAGRAF® の間で、有効性と安全性、生活の質、アドヒアランスおよび曝露指数の直接比較が行われます。
調査の概要
状態
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Caroline MONCHAUD, Pharm D
- 電話番号：+33 555056140
- メール：caroline.monchaud@inserm.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Hélène ROUSSEL
- メール：helene.roussel@chu-limoges.fr
研究場所
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Besançon、フランス、25000
- 募集
- CHU de Besançon - Hôpital Jean Minjoz
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コンタクト：
- Carine RICHOU, MD
- 電話番号：+33 381668020
- メール：crichou@chu-besancon.fr
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主任研究者：
- carine RICHOU, MD
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Clichy、フランス、92110
- 募集
- Beaujon Hospital - APHP
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主任研究者：
- Francois DURAND, MD
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コンタクト：
- Francois DURAND, MD
- メール：francois.durand@aphp.fr
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Dijon、フランス、21000
- 募集
- CHU de Dijon Bourgogne
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コンタクト：
- Marianne LATOURNERIE, MD
- 電話番号：+33 380281266
- メール：marianne.latournerie@chu-dijon.fr
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主任研究者：
- Marianne LATOURNERIE, MD
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Grenoble、フランス、38043
- まだ募集していません
- CHU de GRENOBLE
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コンタクト：
- Claire BERTHAULT, MD
- 電話番号：+33 0476765521
- メール：cberthault@chu-grenoble.fr
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主任研究者：
- Claire BERTHAULT, MD
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Lille、フランス、59000
- 募集
- Lille University Hospital
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コンタクト：
- Sébastien DHARANCY, MD
- メール：sebastien.dharancy@chru-lille.fr
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主任研究者：
- Sébastien DHARANCY, MD
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Limoges、フランス、87042
- 募集
- Limoges University hospital
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主任研究者：
- Marilyne DEBETTE-GRATIEN, MD
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コンタクト：
- Marilyne DEBETTE-GRATIEN, MD
- メール：MARILYNE.GRATIEN@chu-limoges.fr
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Lyon、フランス、69000
- 募集
- Lyon University Hospital
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主任研究者：
- Teresa ANTONINI, MD
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コンタクト：
- Teresa ANTONINI, MD
- メール：teresa.antonini@chu-lyon.fr
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Marseille、フランス、13000
- 募集
- APHP
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コンタクト：
- Sophie CHOPINET, MD
- メール：sophie.chopinet@ap-hm.fr
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主任研究者：
- Sophie CHOPINET, MD
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Montpellier、フランス、34000
- 募集
- Montpellier University Hospital
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コンタクト：
- Stéphanie FAURE, MD
- メール：s-faure@chu-montpellier.fr
-
主任研究者：
- Stéphanie FAURE, MD
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Nice、フランス、06202
- 募集
- Nice University Hospital
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主任研究者：
- Rodolphe ANTY, MD
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コンタクト：
- Rodolphe ANTY, MD
- メール：anty.r@chu-nice.fr
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Paris、フランス、75013
- 募集
- Pitie Salpetriere hospital - APHP
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主任研究者：
- Filomena CONTI, MD
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コンタクト：
- Filomena CONTI, MD
- メール：filomena.conti@aphp.fr
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Pessac、フランス、33604
- 募集
- Bordeaux University Hospital
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コンタクト：
- Jean-Baptiste HIRIART, MD
- メール：jean-baptiste.hiriart@chu-bordeaux.fr
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主任研究者：
- Jean-Baptiste HIRIART, MD
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Poitiers、フランス、86000
- 募集
- Poitiers University Hospital
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主任研究者：
- Christine SILVAIN, MD
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コンタクト：
- Christine SILVAIN, MD
- メール：c.silvain@chu-poitiers.fr
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Rennes、フランス、35033
- 募集
- Rennes University Hospital
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主任研究者：
- Pauline HOUSSEL-DEBRY, MD
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コンタクト：
- Pauline HOUSSEL-DEBRY, MD
- メール：pauline.houssel-debry@chu-rennes.fr
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Strasbourg、フランス、67000
- 募集
- Strasbourg University Hospital
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主任研究者：
- Camille BESCH, MD
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コンタクト：
- Camille BESCH, MD
- メール：camille.besch@chru-strasbourg.fr
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Toulouse、フランス、31000
- 募集
- Toulouse University Hospital
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主任研究者：
- Nassim KAMAR, MD
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コンタクト：
- Nassim KAMAR, MD
- メール：nassim.kamar@chu-toulouse.fr
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Tours、フランス、37000
- 募集
- Tours University Hospital
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主任研究者：
- Ephrem SALAME, MD
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コンタクト：
- Ephrem SALAME, MD
- メール：e.salame@chu-tours.fr
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Villejuif、フランス、94800
- 募集
- Paul Brousse Hospital - APHP
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主任研究者：
- Faouzi SALIBA, MD
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コンタクト：
- Faouzi SALIBA, MD
- メール：faouzi.saliba@aphp.fr
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 死亡したドナーから初めて同種肝臓移植を受けた患者
- 登録時4週間未満で移植。
- 現在進行性の生命を脅かす病気や移植片を脅かす病気がないこと。
- 研究への参加について書面によるインフォームドコンセントに署名していること。
- 社会保障制度に加入している、またはその受益者である
除外基準:
- 分割肝移植を受けた患者。
- 肝臓以外の臓器を移植された方
- 結腸切除術を受けた患者
- 法的保護（後見、保佐）を受けている患者。
- ENVARSUS®、ADVAGRAF®、およびCELLCEPT®の製品特性の概要（SmPC）に従って、タクロリムスまたはMMFに対する禁忌を示している患者。
- エベロリムス系カルシニューリン阻害剤（CNI）の最小化が期待される患者
- HIV または HCV プロテアーゼ阻害剤で治療されている患者。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- 効果的な避妊法（臨床試験における避妊と妊娠検査に関連するCTFG、臨床試験促進グループのガイドラインによる）を持たない、または性的禁欲を実践していない妊娠の可能性のある女性。
- 効果的な避妊法を持たずに女性パートナーを持つ性的に活発な男性。
- 研究の目的とリスクを理解できない患者、書面によるインフォームドコンセントを与えることができない患者、または研究プロトコールに従うことに消極的な患者。
- 薬剤または治療戦略を評価する別の臨床研究にすでに登録されている患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：テスト1
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患者は、通常のケアに従って、XR-タクロリムスの投与を1日1回（QD）、MMFの投与を1日2回（BID）開始します。
移植後 6 か月 (±1 か月) で、MMF 投与頻度は、午前中に同じ 1 日用量で BID から QD に切り替えられます。
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実験的：テスト2
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患者は、通常のケアに従って、LCP-タクロリムスの投与を1日1回（QD）、MMFを1日2回（BID）から開始します。
移植後 6 か月 (±1 か月) で、MMF 投与頻度を 1 日あたり同じ用量で午前中に BID から QD に切り替えます。
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アクティブコンパレータ：標準治療 1
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患者は、通常の治療に従って、XR-タクロリムスを1日1回（QD）、MMFを1日2回（BID）投与されます。
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アクティブコンパレータ：標準治療 2
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患者は、通常の治療に従って、LCP-タクロリムスを1日1回（QD）、MMFを1日2回（BID）投与されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療の失敗
時間枠：12月
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治療失敗は、以下のいずれかの事象の発生によって定義されます: 患者の死亡、移植片喪失、生検で証明された急性拒絶反応、バンフ基準による拒絶活動指数スコア ≥4
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12月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療の遵守
時間枠：18ヶ月目
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BAASIS アンケートと患者日記を使用してアドヒアランスを評価しました。
Arm LCP-タクロリムス vs. Arm XR-タクロリムス
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18ヶ月目
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生活の質の測定
時間枠：18ヶ月目
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SF-36 アンケートを使用して評価された健康関連の生活の質の複合スコア。
Arm LCP-タクロリムス vs. Arm XR-タクロリムス
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18ヶ月目
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治療の遵守
時間枠：18ヶ月目
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BAASIS アンケートと患者日記を使用してアドヒアランスを評価しました。
Arm MMF BID から Arm MMF QD に切り替えるメリット
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18ヶ月目
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生活の質の測定
時間枠：18ヶ月目
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SF-36 アンケートを使用して評価された健康関連の生活の質の複合スコア。
Arm MMF BID から Arm MMF QD に切り替えるメリット
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18ヶ月目
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外観 有害事象
時間枠：月18
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移植後最初の1年間に該当する場合は常に有害事象とその重症度（胃腸、サイトメガロウイルス（CMV）感染または再活性化、好中球減少症、敗血症、腎機能障害、移植後糖尿病、高血圧、高脂血症、振戦）。
Arm LCP-タクロリムス vs. Arm XR-タクロリムス
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月18
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外観 有害事象
時間枠：月18
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移植後最初の1年間に該当する場合は常に有害事象とその重症度（胃腸、CMV感染または再活性化、好中球減少症、敗血症、腎機能障害、移植後糖尿病、高血圧、高脂血症、振戦）。
アーム MMF BID からアーム MMF QD
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月18
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タクロリムスの一日暴露量の比較
時間枠：月18
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ベイズ推定により決定された AUC 0-24h によるタクロリムスの 1 日平均曝露量を 3 群間で比較
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月18
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MPA の 1 日あたりの曝露量の比較
時間枠：月18
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MPA の 1 日あたりの平均曝露量 AUC 0 ～ 24 時間はベイズ推定によって決定され、3 群間で比較
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月18
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タクロリムス AUC 0-24h の比較
時間枠：月18
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タクロリムス AUC 0-24h の測定と 3 群間の比較
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月18
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MPA AUC 0-24h の比較
時間枠：月18
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MPA AUC 0-24h の測定と 3 アーム間の比較
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月18
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タクロリムスの投与量の比較
時間枠：月18
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C0でのタクロリムス用量の測定と3群間の比較
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月18
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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