Valutazione dei benefici della somministrazione di farmaci immunosoppressori come singole dosi giornaliere nel primo anno dopo il trapianto di fegato (EASY) (EASY)

L’Organizzazione Mondiale della Sanità ritiene che la mancata aderenza alla normativa abbia un forte impatto negativo sulla salute dei pazienti affetti da malattie croniche. Nel trapianto, l'aderenza ai regimi farmacologici immunosoppressori si associa al rigetto tardivo e alla perdita del trapianto, rendendolo un determinante fondamentale dell'esito del paziente. La prevalenza della non aderenza alla terapia nei pazienti sottoposti a trapianto, compresi i pazienti sottoposti a trapianto di fegato, può raggiungere il 40%. Tra gli altri fattori, l’assunzione per tutta la vita e la complessità del regime immunosoppressivo rendono i pazienti inclini alla non aderenza alla terapia. Ad esempio, la mancata aderenza è più diffusa tra i pazienti con un numero maggiore di farmaci immunosoppressori. Una delle cause di mancata aderenza più comunemente citate è l'oblio e l'interruzione della routine, e la dose serale di due regimi giornalieri è quella che ha maggiori probabilità di essere colpita6. Oltre alla mancata aderenza, i vincoli generati nella vita quotidiana dall’immunosoppressione (inclusa l’assunzione tempestiva e regolare dei farmaci) e la complessità dei regimi immunosoppressivi rappresentano un peso per i pazienti e sono probabilmente associati ad un deterioramento della qualità della vita correlato alla salute. Pertanto, l’aderenza a lungo termine e la qualità della vita dopo il trapianto di fegato potrebbero essere migliorate utilizzando un regime immunosoppressivo ben tollerato e facile da gestire.

Il regime immunosoppressivo dopo il trapianto di fegato si basa nella maggior parte dei casi su diverse combinazioni di tacrolimus, micofenolato mofetile e corticosteroidi. Mentre i corticosteroidi vengono somministrati una volta al giorno, il tacrolimus può essere somministrato due volte al giorno (BID) come formulazione a rilascio immediato o una volta al giorno (QD) come formulazione a rilascio prolungato. Tra le formulazioni di tacrolimus da assumere una volta al giorno, LCP-tacrolimus (ENVARSUS XR®) è approvato per la prevenzione del rigetto del trapianto nei pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato. Ha dimostrato risultati simili rispetto a tacrolimus BID a rilascio immediato, sia nel trapianto di rene che di fegato. Il micofenolato è stato approvato solo per la somministrazione BID, impedendo l’assunzione di tutti i farmaci immunosoppressori una volta al giorno. Tuttavia, una singola dose giornaliera contribuirebbe probabilmente a una migliore aderenza e qualità della vita nei pazienti che ricevono un trattamento per tutta la vita.

Sebbene l’emivita dell’acido micofenolico (MPA), la frazione attiva del micofenolato mofetile (MMF) sia compatibile con la somministrazione una volta al giorno, nessuno studio clinico randomizzato pubblicato ha mai valutato l’efficacia e la sicurezza della somministrazione di MMF QD.

Lo stretto indice terapeutico e l’ampia variabilità farmacocinetica di tacrolimus e micofenolato giustificano un aggiustamento della dose individuale mediante monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM), al fine di ridurre al minimo il rischio di rigetto acuto e il verificarsi di eventi avversi. Per tacrolimus, il TDM si basa generalmente sulla concentrazione minima (C0) e talvolta sull’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), mentre per il micofenolato dovrebbe basarsi sull’AUC dell’MPA. Tuttavia, l’aggiustamento della dose di MMF nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato viene nella maggior parte dei casi effettuato a posteriori, sulla base dei segni clinici di inefficacia della tossicità.

Il nostro team ha sviluppato strategie di campionamento limitate con la massima stima bayesiana a posteriori per entrambe le molecole nei pazienti adulti con trapianto di fegato per stimare la loro AUC, che è considerato il miglior marcatore di esposizione per entrambi. Pertanto, l'AUC0-24h di tacrolimus può essere stimata mediante stima bayesiana utilizzando campioni raccolti prima della somministrazione (C0), 8 (C8h) e 12 (C12h) ore dopo la somministrazione di ENVARSUS XR®, o 1 e 3 ore dopo la somministrazione di PROGRAF® e ADVAGRAF®. Per il micofenolato, l'AUC dell'MPA può essere stimata utilizzando campioni raccolti 20 minuti, 1 e 3 ore dopo la somministrazione di MMF, mediante stima bayesiana.

Anche se limitato a 2 o 3 campioni di sangue, tacrolimus TDM per ENVARSUS® richiede un campionamento tardivo (12 ore dopo la dose). Per superare la necessità di una degenza ospedaliera più lunga, i dispositivi di microcampionamento (MSD) come il dispositivo di microcampionamento assorbente volumetrico (VAMS®) (Mitra®) possono essere utilizzati dai pazienti per prelevare campioni da soli, a casa. Inoltre, sono meno invasivi della venipuntura e raccolgono volumi di sangue bassi ma accurati per l'analisi.

In questo contesto, proponiamo uno studio randomizzato e controllato di non inferiorità per dimostrare che nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, una strategia immunosoppressiva basata su dosi singole giornaliere di LCP-tacrolimus (ENVARSUS XR®) e micofenolato mofetile (CELLCEPT®) è iniziata a M6 post- trapianto non è inferiore all’XR-tacrolimus (ADVAGRAF®) e all’MMF somministrato BID, in termini di incidenza di fallimento del trattamento (vedi sotto) alla fine del primo anno dopo il trapianto e di dati sull’aderenza, sulla qualità della vita e sulla sicurezza. Per confrontare esclusivamente MMF QD con MMF BID, i pazienti trattati con ENVARSUS XR® e MMF QD saranno confrontati con un terzo gruppo di pazienti trattati con ENVARSUS XR® e MMF BID. Verrà effettuato un confronto diretto tra efficacia e sicurezza, qualità della vita, aderenza e indici di esposizione tra ENVARSUS XR® e ADVAGRAF®.