Hodnocení přínosů podávání imunosupresivních léků jako jednorázových denních dávek během prvního roku po transplantaci jater (EASY) (EASY)
Hodnocení přínosů podávání imunosupresivních léků jako jednorázových denních dávek během prvního roku po transplantaci jater
Světová zdravotnická organizace se domnívá, že non-adherence má silný negativní dopad na zdraví pacientů s chronickými onemocněními. Při transplantaci je dodržování imunosupresivních léčebných režimů spojeno s pozdní rejekcí a ztrátou štěpu, což z ní činí rozhodující determinantu výsledku pacienta. Prevalence non-adherence u pacientů po transplantaci, včetně pacientů po transplantaci jater, může dosahovat až 40 %. Mimo jiné celoživotní příjem a složitost imunosupresivního režimu činí pacienty náchylnými k non-adherenci. Například non-adherence je častější u pacientů s vyšším počtem imunosupresivních léků. Jednou z nejčastěji uváděných příčin nedodržování je zapomnětlivost a narušení rutiny, přičemž nejpravděpodobnější je ovlivnění večerní dávkou dvakrát denně6. Kromě non-adherence jsou pro pacienty zátěží i omezení, která v každodenním životě vytváří imunosuprese (včetně včasného a pravidelného užívání léků) a složitost imunosupresivních režimů a jsou pravděpodobně spojeny se zhoršením kvality života souvisejícím se zdravím. Proto lze dlouhodobou adherenci a kvalitu života po transplantaci jater zlepšit použitím dobře tolerovaného a snadno ovladatelného imunosupresivního režimu.
Imunosupresivní režim po transplantaci jater je ve většině případů založen na různých kombinacích takrolimu, mykofenolát mofetilu a kortikosteroidů. Zatímco kortikosteroidy se podávají jednou denně, takrolimus může být podáván buď dvakrát denně (BID) jako lék s okamžitým uvolňováním, nebo jednou denně (QD) jako formulace s prodlouženým uvolňováním. Mezi formulacemi takrolimu podávanými jednou denně je LCP-tacrolimus (ENVARSUS XR®) schválen pro prevenci rejekce transplantátu u dospělých příjemců jaterního aloštěpu. Prokázal podobné výsledky ve srovnání s takrolimem s okamžitým uvolňováním BID u transplantace ledvin i jater. Mykofenolát byl schválen pouze pro podávání BID, což zabraňuje užívání všech imunosupresivních léků jednou denně. Jednorázové denní dávkování by však pravděpodobně přispělo k lepší adherenci a kvalitě života u pacientů, kteří dostávají celoživotní léčbu.
Přestože poločas mykofenolové kyseliny (MPA), aktivní složky mykofenolátmofetilu (MMF) je kompatibilní s podáváním jednou denně, žádná publikovaná randomizovaná klinická studie nikdy nehodnotila účinnost a bezpečnost MMF podávaného QD.
Úzký terapeutický index a široká farmakokinetická variabilita takrolimu a mykofenolátu odůvodňují individuální úpravu dávky pomocí terapeutického monitorování léčiv (TDM), aby se minimalizovalo riziko akutní rejekce a výskyt nežádoucích účinků. U takrolimu je TDM obecně založen na minimální koncentraci (C0) a někdy na ploše pod křivkou koncentrace-čas (AUC), zatímco u mykofenolátu by měl být založen na AUC MPA. Úprava dávky MMF u pacientů po transplantaci jater se však většinou provádí a posteriori na základě klinických příznaků neúčinnosti toxicity.
Náš tým vyvinul omezené strategie odběru vzorků s maximálním aposteriorním Bayesiánským odhadem pro obě molekuly u dospělých pacientů po transplantaci jater k odhadu jejich AUC, což je považováno za nejlepší marker expozice pro oba. AUC0-24h takrolimu lze tedy odhadnout Bayesovským odhadem pomocí vzorků odebraných před podáním (C0), 8 (C8h) a 12 (C12h) hodin po podání ENVARSUS XR® nebo 1 a 3 hodiny po podání PROGRAF® a ADVAGRAF®. Pro mykofenolát lze AUC MPA odhadnout pomocí vzorků odebraných 20 minut, 1 a 3 hodiny po podání MMF, Bayesovským odhadem.
I v případě omezení na 2 nebo 3 vzorky krve vyžaduje takrolimus TDM pro ENVARSUS® pozdní odběr (12 hodin po dávce). K překonání nutnosti delšího pobytu v nemocnici mohou pacienti používat zařízení pro mikrovzorkování (MSD), jako je zařízení pro objemové absorpční mikrovzorkování (VAMS®) (Mitra®), k odběru vzorků sami doma. Navíc jsou méně invazivní než venepunkce a odebírají malé, ale přesné objemy krve pro analýzu.
V této souvislosti navrhujeme randomizovanou kontrolovanou studii non-inferiority, abychom prokázali, že u příjemců transplantovaných jater začala imunosupresivní strategie založená na jednorázových denních dávkách LCP-tacrolimu (ENVARSUS XR®) a mykofenolát mofetilu (CELLCEPT®) v M6 po transplantace není horší než XR-tacrolimus (ADVAGRAF®) a MMF podávané dvakrát denně, pokud jde o incidenci selhání léčby (viz níže) na konci prvního roku po transplantaci a pro získání údajů o adherenci, kvalitě života a bezpečnosti. Aby bylo možné porovnat pouze MMF QD s MMF BID, budou pacienti na ENVARSUS XR® a MMF QD porovnáni s třetí skupinou pacientů, kteří dostávali ENVARSUS XR® a MMF BID. Mezi ENVARSUS XR® a ADVAGRAF® bude provedeno přímé srovnání účinnosti a bezpečnosti, kvality života, adherence a indexů expozice.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Caroline MONCHAUD, Pharm D
- Telefonní číslo: +33 555056140
- E-mail: caroline.monchaud@inserm.fr
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Hélène ROUSSEL
- E-mail: helene.roussel@chu-limoges.fr
Studijní místa
-
-
-
Besançon, Francie, 25000
- Nábor
- CHU de Besançon - Hôpital Jean Minjoz
-
Kontakt:
- Carine RICHOU, MD
- Telefonní číslo: +33 381668020
- E-mail: crichou@chu-besancon.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- carine RICHOU, MD
-
Clichy, Francie, 92110
- Nábor
- Beaujon Hospital - APHP
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Francois DURAND, MD
-
Kontakt:
- Francois DURAND, MD
- E-mail: francois.durand@aphp.fr
-
Dijon, Francie, 21000
- Nábor
- CHU de Dijon Bourgogne
-
Kontakt:
- Marianne LATOURNERIE, MD
- Telefonní číslo: +33 380281266
- E-mail: marianne.latournerie@chu-dijon.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Marianne LATOURNERIE, MD
-
Grenoble, Francie, 38043
- Zatím nenabíráme
- CHU de GRENOBLE
-
Kontakt:
- Claire BERTHAULT, MD
- Telefonní číslo: +33 0476765521
- E-mail: cberthault@chu-grenoble.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Claire BERTHAULT, MD
-
Lille, Francie, 59000
- Nábor
- Lille University Hospital
-
Kontakt:
- Sébastien DHARANCY, MD
- E-mail: sebastien.dharancy@chru-lille.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Sébastien DHARANCY, MD
-
Limoges, Francie, 87042
- Nábor
- Limoges University hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Marilyne DEBETTE-GRATIEN, MD
-
Kontakt:
- Marilyne DEBETTE-GRATIEN, MD
- E-mail: MARILYNE.GRATIEN@chu-limoges.fr
-
Lyon, Francie, 69000
- Nábor
- Lyon University Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Teresa ANTONINI, MD
-
Kontakt:
- Teresa ANTONINI, MD
- E-mail: teresa.antonini@chu-lyon.fr
-
Marseille, Francie, 13000
- Nábor
- APHP
-
Kontakt:
- Sophie CHOPINET, MD
- E-mail: sophie.chopinet@ap-hm.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Sophie CHOPINET, MD
-
Montpellier, Francie, 34000
- Nábor
- Montpellier University Hospital
-
Kontakt:
- Stéphanie FAURE, MD
- E-mail: s-faure@chu-montpellier.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Stéphanie FAURE, MD
-
Nice, Francie, 06202
- Nábor
- Nice University Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Rodolphe ANTY, MD
-
Kontakt:
- Rodolphe ANTY, MD
- E-mail: anty.r@chu-nice.fr
-
Paris, Francie, 75013
- Nábor
- Pitie Salpetriere hospital - APHP
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Filomena CONTI, MD
-
Kontakt:
- Filomena CONTI, MD
- E-mail: filomena.conti@aphp.fr
-
Pessac, Francie, 33604
- Nábor
- Bordeaux University Hospital
-
Kontakt:
- Jean-Baptiste HIRIART, MD
- E-mail: jean-baptiste.hiriart@chu-bordeaux.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Jean-Baptiste HIRIART, MD
-
Poitiers, Francie, 86000
- Nábor
- Poitiers University Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Christine SILVAIN, MD
-
Kontakt:
- Christine SILVAIN, MD
- E-mail: c.silvain@chu-poitiers.fr
-
Rennes, Francie, 35033
- Nábor
- Rennes University Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Pauline HOUSSEL-DEBRY, MD
-
Kontakt:
- Pauline HOUSSEL-DEBRY, MD
- E-mail: pauline.houssel-debry@chu-rennes.fr
-
Strasbourg, Francie, 67000
- Nábor
- Strasbourg University Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Camille BESCH, MD
-
Kontakt:
- Camille BESCH, MD
- E-mail: camille.besch@chru-strasbourg.fr
-
Toulouse, Francie, 31000
- Nábor
- Toulouse University Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Nassim KAMAR, MD
-
Kontakt:
- Nassim KAMAR, MD
- E-mail: nassim.kamar@chu-toulouse.fr
-
Tours, Francie, 37000
- Nábor
- Tours University Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Ephrem SALAME, MD
-
Kontakt:
- Ephrem SALAME, MD
- E-mail: e.salame@chu-tours.fr
-
Villejuif, Francie, 94800
- Nábor
- Paul Brousse Hospital - APHP
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Faouzi SALIBA, MD
-
Kontakt:
- Faouzi SALIBA, MD
- E-mail: faouzi.saliba@aphp.fr
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Příjemci prvního aloštěpu jater od zemřelého dárce
- Transplantováno na méně než čtyři týdny při zápisu.
- Bez interaktuálního progresivního život ohrožujícího onemocnění nebo onemocnění ohrožujícího štěp.
- Podepsali písemný informovaný souhlas s jejich účastí ve studii.
- Přidružený k systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemcem
Kritéria vyloučení:
- Příjemci transplantace rozdělených jater.
- Příjemci jakéhokoli transplantovaného orgánu kromě jater
- Pacient, který podstoupil resekci tlustého střeva
- Pacienti pod zákonnou ochranou (opatrovnictví, kurátorství).
- Pacient vykazující jakoukoli kontraindikaci takrolimu nebo MMF podle souhrnu údajů o přípravku (SmPC) ENVARSUS®, ADVAGRAF® a CELLCEPT®.
- Pacienti, u kterých se předpokládá minimalizace inhibitorů kalcineurinu na bázi everolimu (CNI).
- Pacienti léčení inhibitory HIV nebo HCV proteázy.
- Těhotné nebo kojící ženy.
- Ženy ve fertilním věku bez jakékoli účinné antikoncepční metody (podle pokynů CTFG, Clinical Trial Facilitation Group, týkající se antikoncepce a těhotenského testu v klinických studiích) nebo nepraktikující sexuální abstinenci.
- Sexuálně aktivní muži mají partnerku, bez účinné antikoncepce.
- Pacienti neschopní porozumět účelům a rizikům studie, kteří nemohou dát písemný informovaný souhlas nebo kteří nejsou ochotni dodržovat protokol studie.
- Pacienti již zařazeni do jiné klinické studie hodnotící léky nebo terapeutické strategie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Test 1
|
Pacienti začínají užívat XR-takrolimus jednou denně (QD) a MMF dvakrát denně (BID) podle obvyklé péče.
6 měsíců po transplantaci (± 1 měsíc) se frekvence podávání MMF změní z BID na QD, ráno, ve stejné denní dávce
|
|
Experimentální: Test 2
|
Pacienti začínají užívat LCP-takrolimus jednou denně (QD) a MMF dvakrát denně (BID) podle obvyklé péče.
6 měsíců po transplantaci (± 1 měsíc) se frekvence podávání MMF změní z BID na QD, ráno, ve stejné denní dávce
|
|
Aktivní komparátor: Standardní péče 1
|
Pacienti dostávají XR-takrolimus jednou denně (QD) a MMF dvakrát denně (BID) podle obvyklé péče.
|
|
Aktivní komparátor: Standardní péče 2
|
Pacienti dostávají LCP-takrolimus jednou denně (QD) a MMF dvakrát denně (BID) podle obvyklé péče.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Selhání léčby
Časové okno: měsíc 12
|
Selhání léčby, definované výskytem kterékoli z následujících událostí: smrt pacienta, ztráta štěpu, biopsií prokázaná akutní rejekce, skóre indexu aktivity rejekce ≥4 podle Banffových kritérií
|
měsíc 12
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Dodržování léčby
Časové okno: 18. měsíc
|
Adherence hodnocena pomocí dotazníku BAASIS a deníků pacientů.
Rameno LCP-tacrolimus vs. Rameno XR-tacrolimus
|
18. měsíc
|
|
měření kvality života
Časové okno: 18. měsíc
|
Kompozitní skóre kvality života související se zdravím hodnocené pomocí dotazníku SF-36.
Rameno LCP-tacrolimus vs. Rameno XR-tacrolimus
|
18. měsíc
|
|
Dodržování léčby
Časové okno: 18. měsíc
|
Adherence hodnocena pomocí dotazníku BAASIS a deníků pacientů.
Výhody přechodu z Arm MMF BID na Arm MMF QD
|
18. měsíc
|
|
měření kvality života
Časové okno: 18. měsíc
|
Kompozitní skóre kvality života související se zdravím hodnocené pomocí dotazníku SF-36.
Výhody přechodu z Arm MMF BID na Arm MMF QD
|
18. měsíc
|
|
Vzhled Nežádoucí účinky
Časové okno: měsíc 18
|
Nežádoucí příhody a jejich závažnost, kdykoli jsou relevantní, během prvního roku po transplantaci (gastrointestinální, cytomegalovirová (CMV) infekce nebo reaktivace, neutropenie, sepse, porucha funkce ledvin, potransplantační diabetes mellitus, hypertenze, hyperlipidémie, třes).
Rameno LCP-tacrolimus vs. Rameno XR-tacrolimus
|
měsíc 18
|
|
Vzhled Nežádoucí účinky
Časové okno: měsíc 18
|
Nežádoucí účinky a jejich závažnost, kdykoli se to týká, během prvního roku po transplantaci (gastrointestinální, CMV infekce nebo reaktivace, neutropenie, sepse, porucha funkce ledvin, potransplantační diabetes mellitus, hypertenze, hyperlipidemie, třes).
Arm MMF BID k Arm MMF QD
|
měsíc 18
|
|
Srovnání denní expozice takrolimu
Časové okno: měsíc 18
|
průměrná denní expozice takrolimu pomocí AUC 0-24h stanovená Bayesovským odhadem srovnání mezi 3 rameny
|
měsíc 18
|
|
Porovnání denní expozice MPA
Časové okno: měsíc 18
|
průměrná denní expozice MPA AUC 0-24h stanovená Bayesovským odhadem srovnání mezi 3 rameny
|
měsíc 18
|
|
Srovnání AUC 0-24h takrolimu
Časové okno: měsíc 18
|
měření AUC 0-24h takrolimu pro srovnání mezi 3 rameny
|
měsíc 18
|
|
Srovnání MPA AUC 0-24h
Časové okno: měsíc 18
|
měření MPA AUC 0-24h pro srovnání mezi 3 rameny
|
měsíc 18
|
|
Srovnání dávky takrolimu
Časové okno: měsíc 18
|
měření dávky takrolimu při C0 pro srovnání mezi 3 rameny
|
měsíc 18
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 87RI23_0031 (EASY)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .