Evaluación de los beneficios de la administración de fármacos inmunosupresores en dosis únicas diarias durante el primer año después del trasplante de hígado (EASY) (EASY)
Evaluación de los beneficios de la administración de fármacos inmunosupresores en dosis únicas diarias durante el primer año después del trasplante de hígado
La Organización Mundial de la Salud considera que la falta de adherencia tiene un fuerte impacto negativo en la salud de los pacientes con enfermedades crónicas. En el trasplante, la adherencia a los regímenes de fármacos inmunosupresores se asocia con un rechazo tardío y pérdida del injerto, lo que lo convierte en un determinante crítico del resultado del paciente. La prevalencia de la falta de adherencia en los pacientes trasplantados, incluidos los pacientes con trasplante de hígado, puede llegar al 40%. Entre otras cosas, la ingesta de por vida y la complejidad del régimen inmunosupresor hacen que los pacientes sean propensos a no cumplirlo. Por ejemplo, la falta de cumplimiento es más frecuente entre los pacientes que toman un mayor número de fármacos inmunosupresores. Una de las causas de incumplimiento más comúnmente citadas son los olvidos y las alteraciones de la rutina, siendo la dosis nocturna de regímenes de dos veces al día la que tiene más probabilidades de verse afectada6. Además de la falta de adherencia, las limitaciones generadas en la vida cotidiana por la inmunosupresión (incluida la ingesta oportuna y regular de medicamentos) y la complejidad de los regímenes inmunosupresores representan una carga para los pacientes y probablemente están asociadas con un deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud. Por lo tanto, la adherencia a largo plazo y la calidad de vida después del trasplante de hígado podrían mejorarse mediante el uso de un régimen inmunosupresor bien tolerado y fácil de manejar.
El régimen inmunosupresor después del trasplante de hígado se basa en la mayoría de los casos en diferentes combinaciones de tacrolimus, micofenolato de mofetilo y corticosteroides. Si bien los corticosteroides se administran una vez al día, el tacrolimus se puede administrar dos veces al día (BID) como formulación de liberación inmediata o una vez al día (QD) como formulación de liberación prolongada. Entre las formulaciones de tacrolimus que se administran una vez al día, LCP-tacrolimus (ENVARSUS XR®) está aprobado para la prevención del rechazo de trasplantes en receptores adultos de aloinjertos de hígado. Ha demostrado resultados similares en comparación con tacrolimus de liberación inmediata dos veces al día, tanto en trasplante de riñón como de hígado. El micofenolato solo ha sido aprobado para administración dos veces al día, lo que impide tomar todos los fármacos inmunosupresores una vez al día. Sin embargo, una dosis única diaria probablemente contribuiría a una mejor adherencia y calidad de vida en pacientes que reciben un tratamiento de por vida.
Aunque la vida media del ácido micofenólico (MPA), la fracción activa del micofenolato de mofetilo (MMF) es compatible con la administración una vez al día, ningún estudio clínico aleatorizado publicado ha evaluado la eficacia y seguridad del MMF administrado una vez al día.
El estrecho índice terapéutico y la amplia variabilidad farmacocinética de tacrolimus y micofenolato justifican el ajuste de dosis individual mediante monitorización terapéutica del fármaco (TDM), con el fin de minimizar el riesgo de rechazo agudo y la aparición de eventos adversos. Para tacrolimus, la TDM generalmente se basa en la concentración mínima (C0) y, a veces, en el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC), mientras que para el micofenolato debe basarse en el AUC del MPA. Sin embargo, el ajuste de dosis de MMF en pacientes con trasplante de hígado se realiza la mayoría de las veces a posteriori, en función de los signos clínicos de ineficacia o toxicidad.
Nuestro equipo ha desarrollado estrategias de muestreo limitadas con estimación bayesiana máxima a posteriori para ambas moléculas en pacientes adultos con trasplante de hígado para estimar su AUC, que se considera el mejor marcador de exposición para ambas. Por lo tanto, el AUC0-24h de tacrolimus se puede estimar mediante estimación bayesiana utilizando muestras recolectadas antes de la administración (C0), 8 (C8h) y 12 (C12h) horas después de la administración de ENVARSUS XR®, o 1 y 3 horas después de la administración de PROGRAF®. y ADVAGRAF®. Para el micofenolato, el AUC del MPA se puede estimar utilizando muestras recolectadas 20 minutos, 1 y 3 horas después de la administración de MMF, mediante estimación bayesiana.
Incluso si se limita a 2 o 3 muestras de sangre, tacrolimus TDM para ENVARSUS® requiere un muestreo tardío (12 h después de la dosis). Para superar la necesidad de una estancia hospitalaria más prolongada, los pacientes pueden utilizar dispositivos de micromuestreo (MSD), como el dispositivo de micromuestreo de absorción volumétrica (VAMS®) (Mitra®), para tomar muestras ellos mismos, en casa. Además, son menos invasivos que la punción venosa y recolectan volúmenes de sangre bajos pero precisos para su análisis.
En este contexto, proponemos un estudio de no inferioridad controlado aleatorio para demostrar que en receptores de trasplante de hígado, una estrategia inmunosupresora basada en dosis únicas diarias de LCP-tacrolimus (ENVARSUS XR®) y micofenolato de mofetilo (CELLCEPT®) comenzó en M6 post- El trasplante no es inferior a XR-tacrolimus (ADVAGRAF®) y MMF administrados dos veces al día, en términos de incidencia de fracaso del tratamiento (ver más abajo) al final del primer año después del trasplante, y para obtener datos de adherencia, calidad de vida y seguridad. Para comparar únicamente MMF QD con MMF BID, los pacientes que reciben ENVARSUS XR® y MMF QD se compararán con un tercer grupo de pacientes que reciben ENVARSUS XR® y MMF BID. Se realizará una comparación directa de eficacia y seguridad, calidad de vida, adherencia e índices de exposición entre ENVARSUS XR® y ADVAGRAF®.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Caroline MONCHAUD, Pharm D
- Número de teléfono: +33 555056140
- Correo electrónico: caroline.monchaud@inserm.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Hélène ROUSSEL
- Correo electrónico: helene.roussel@chu-limoges.fr
Ubicaciones de estudio
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Besançon, Francia, 25000
- Reclutamiento
- CHU de Besançon - Hôpital Jean Minjoz
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Contacto:
- Carine RICHOU, MD
- Número de teléfono: +33 381668020
- Correo electrónico: crichou@chu-besancon.fr
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Investigador principal:
- carine RICHOU, MD
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Clichy, Francia, 92110
- Reclutamiento
- Beaujon Hospital - APHP
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Investigador principal:
- Francois DURAND, MD
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Contacto:
- Francois DURAND, MD
- Correo electrónico: francois.durand@aphp.fr
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Dijon, Francia, 21000
- Reclutamiento
- CHU de Dijon Bourgogne
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Contacto:
- Marianne LATOURNERIE, MD
- Número de teléfono: +33 380281266
- Correo electrónico: marianne.latournerie@chu-dijon.fr
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Investigador principal:
- Marianne LATOURNERIE, MD
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Grenoble, Francia, 38043
- Aún no reclutando
- CHU de GRENOBLE
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Contacto:
- Claire BERTHAULT, MD
- Número de teléfono: +33 0476765521
- Correo electrónico: cberthault@chu-grenoble.fr
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Investigador principal:
- Claire BERTHAULT, MD
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Lille, Francia, 59000
- Reclutamiento
- Lille University Hospital
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Contacto:
- Sébastien DHARANCY, MD
- Correo electrónico: sebastien.dharancy@chru-lille.fr
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Investigador principal:
- Sébastien DHARANCY, MD
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Limoges, Francia, 87042
- Reclutamiento
- Limoges University hospital
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Investigador principal:
- Marilyne DEBETTE-GRATIEN, MD
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Contacto:
- Marilyne DEBETTE-GRATIEN, MD
- Correo electrónico: MARILYNE.GRATIEN@chu-limoges.fr
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Lyon, Francia, 69000
- Reclutamiento
- Lyon University Hospital
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Investigador principal:
- Teresa ANTONINI, MD
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Contacto:
- Teresa ANTONINI, MD
- Correo electrónico: teresa.antonini@chu-lyon.fr
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Marseille, Francia, 13000
- Reclutamiento
- APHP
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Contacto:
- Sophie CHOPINET, MD
- Correo electrónico: sophie.chopinet@ap-hm.fr
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Investigador principal:
- Sophie CHOPINET, MD
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Montpellier, Francia, 34000
- Reclutamiento
- Montpellier University Hospital
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Contacto:
- Stéphanie FAURE, MD
- Correo electrónico: s-faure@chu-montpellier.fr
-
Investigador principal:
- Stéphanie FAURE, MD
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Nice, Francia, 06202
- Reclutamiento
- Nice University Hospital
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Investigador principal:
- Rodolphe ANTY, MD
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Contacto:
- Rodolphe ANTY, MD
- Correo electrónico: anty.r@chu-nice.fr
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Paris, Francia, 75013
- Reclutamiento
- Pitie Salpetriere hospital - APHP
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Investigador principal:
- Filomena CONTI, MD
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Contacto:
- Filomena CONTI, MD
- Correo electrónico: filomena.conti@aphp.fr
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Pessac, Francia, 33604
- Reclutamiento
- Bordeaux University Hospital
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Contacto:
- Jean-Baptiste HIRIART, MD
- Correo electrónico: jean-baptiste.hiriart@chu-bordeaux.fr
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Investigador principal:
- Jean-Baptiste HIRIART, MD
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Poitiers, Francia, 86000
- Reclutamiento
- Poitiers University Hospital
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Investigador principal:
- Christine SILVAIN, MD
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Contacto:
- Christine SILVAIN, MD
- Correo electrónico: c.silvain@chu-poitiers.fr
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Rennes, Francia, 35033
- Reclutamiento
- Rennes University Hospital
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Investigador principal:
- Pauline HOUSSEL-DEBRY, MD
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Contacto:
- Pauline HOUSSEL-DEBRY, MD
- Correo electrónico: pauline.houssel-debry@chu-rennes.fr
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Strasbourg, Francia, 67000
- Reclutamiento
- Strasbourg University Hospital
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Investigador principal:
- Camille BESCH, MD
-
Contacto:
- Camille BESCH, MD
- Correo electrónico: camille.besch@chru-strasbourg.fr
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Toulouse, Francia, 31000
- Reclutamiento
- Toulouse University Hospital
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Investigador principal:
- Nassim KAMAR, MD
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Contacto:
- Nassim KAMAR, MD
- Correo electrónico: nassim.kamar@chu-toulouse.fr
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Tours, Francia, 37000
- Reclutamiento
- Tours University Hospital
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Investigador principal:
- Ephrem SALAME, MD
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Contacto:
- Ephrem SALAME, MD
- Correo electrónico: e.salame@chu-tours.fr
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Villejuif, Francia, 94800
- Reclutamiento
- Paul Brousse Hospital - APHP
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Investigador principal:
- Faouzi SALIBA, MD
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Contacto:
- Faouzi SALIBA, MD
- Correo electrónico: faouzi.saliba@aphp.fr
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Receptores de un primer aloinjerto de hígado de donante fallecido
- Trasplantado por menos de cuatro semanas en el momento de la inscripción.
- Sin enfermedad progresiva intercurrente que ponga en peligro la vida o el injerto.
- Haber firmado un consentimiento informado por escrito para su participación en el estudio.
- Afiliado o beneficiario de un régimen de seguridad social
Criterio de exclusión:
- Receptores de un trasplante de hígado dividido.
- Receptores de cualquier órgano trasplantado distinto del hígado
- Paciente sometido a resección de colon.
- Pacientes bajo protección legal (tutela, curaduría).
- Paciente que presenta alguna contraindicación a tacrolimus o a MMF según la ficha técnica del producto (SmPC) de ENVARSUS®, ADVAGRAF® y CELLCEPT®.
- Pacientes en los que se prevé una minimización de los inhibidores de la calcineurina (ICN) basados en everolimus
- Pacientes tratados con inhibidores de la proteasa del VIH o del VHC.
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
- Mujeres en edad fértil sin ningún método anticonceptivo eficaz (según las directrices del CTFG, Clinical Trial Facilitation Group, relacionadas con la anticoncepción y la prueba de embarazo en ensayos clínicos) o que no practican la abstinencia sexual.
- Hombres sexualmente activos que tengan pareja femenina, sin ningún método anticonceptivo eficaz.
- Pacientes incapaces de comprender los propósitos y riesgos del estudio, que no pueden dar su consentimiento informado por escrito o que no están dispuestos a cumplir con el protocolo del estudio.
- Pacientes ya inscritos en otro estudio clínico que evalúe fármacos o estrategias terapéuticas.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Prueba 1
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Los pacientes comienzan con XR-Tacrolimus una vez al día (QD) y MMF dos veces al día (BID) según la atención habitual.
A los 6 meses después del trasplante (± 1 mes), la frecuencia de administración de MMF cambiará de dos veces al día a una vez al día, por la mañana, a la misma dosis diaria.
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Experimental: Prueba 2
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Los pacientes comienzan con LCP-Tacrolimus una vez al día (QD) y MMF dos veces al día (BID) como de costumbre.
A los 6 meses después del trasplante (± 1 mes), la frecuencia de administración de MMF cambiará de dos veces al día a una vez al día, por la mañana, a la misma dosis diaria.
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Comparador activo: Estándar de atención 1
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Los pacientes reciben XR-tacrolimus una vez al día (QD) y MMF dos veces al día (BID) según la atención habitual.
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Comparador activo: Estándar de atención 2
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Los pacientes reciben LCP-tacrolimus una vez al día (QD) y MMF dos veces al día (BID) según la atención habitual.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Fracaso del tratamiento
Periodo de tiempo: mes 12
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Fracaso del tratamiento, definido por la aparición de cualquiera de los siguientes eventos: muerte del paciente, pérdida del injerto, rechazo agudo comprobado por biopsia, puntuación del índice de actividad de rechazo ≥4 según los criterios de Banff.
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mes 12
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Adherencia al tratamiento
Periodo de tiempo: Mes 18
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La adherencia se evaluó mediante el cuestionario BAASIS y los diarios de los pacientes.
Brazo LCP-tacrolimus versus brazo XR-tacrolimus
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Mes 18
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medición de la calidad de vida
Periodo de tiempo: Mes 18
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Puntuaciones compuestas de calidad de vida relacionada con la salud evaluadas mediante el cuestionario SF-36.
Brazo LCP-tacrolimus versus brazo XR-tacrolimus
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Mes 18
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Adherencia al tratamiento
Periodo de tiempo: Mes 18
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La adherencia se evaluó mediante el cuestionario BAASIS y los diarios de los pacientes.
Beneficios de cambiar de Arm MMF BID a Arm MMF QD
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Mes 18
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|
medición de la calidad de vida
Periodo de tiempo: Mes 18
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Puntuaciones compuestas de calidad de vida relacionada con la salud evaluadas mediante el cuestionario SF-36.
Beneficios de cambiar de Arm MMF BID a Arm MMF QD
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Mes 18
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Apariencia Eventos adversos
Periodo de tiempo: mes 18
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Eventos adversos y su gravedad, siempre que corresponda, durante el primer año después del trasplante (gastrointestinal, infección o reactivación por citomegalovirus (CMV), neutropenia, sepsis, deterioro de la función renal, diabetes mellitus postrasplante, hipertensión, hiperlipidemia, temblor).
Brazo LCP-tacrolimus versus brazo XR-tacrolimus
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mes 18
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Apariencia Eventos adversos
Periodo de tiempo: mes 18
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Eventos adversos y su gravedad, siempre que corresponda, durante el primer año después del trasplante (gastrointestinal, infección o reactivación por CMV, neutropenia, sepsis, deterioro de la función renal, diabetes mellitus postrasplante, hipertensión, hiperlipidemia, temblor).
Armar MMF BID para armar MMF QD
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mes 18
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Comparación de la exposición diaria a tacrolimus
Periodo de tiempo: mes 18
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exposición diaria promedio de tacrolimus por AUC 0-24 h determinada por estimación bayesiana comparar entre los 3 brazos
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mes 18
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Comparación de la exposición diaria al MPA
Periodo de tiempo: mes 18
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exposición diaria promedio de MPA AUC 0-24 h determinada por estimación bayesiana comparar entre los 3 brazos
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mes 18
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Comparación de Tacrolimus AUC 0-24h
Periodo de tiempo: mes 18
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medición del AUC de tacrolimus 0-24 h para comparación entre los 3 brazos
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mes 18
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Comparación de MPA AUC 0-24 h
Periodo de tiempo: mes 18
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Medición de MPA AUC 0-24 h para comparación entre los 3 brazos.
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mes 18
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Comparación de dosis de tacrolimus
Periodo de tiempo: mes 18
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medición de la dosis de tacrolimus en C0 para comparar entre los 3 brazos
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mes 18
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 87RI23_0031 (EASY)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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