Avaliação dos benefícios da administração de medicamentos imunossupressores em doses únicas diárias durante o primeiro ano após o transplante de fígado (EASY) (EASY)

A Organização Mundial de Saúde considera que a não adesão tem um forte impacto negativo na saúde dos pacientes com doenças crónicas. No transplante, a adesão aos regimes de medicamentos imunossupressores está associada à rejeição tardia e à perda do enxerto, tornando-se um determinante crítico do resultado do paciente. A prevalência de não adesão em pacientes transplantados, incluindo pacientes transplantados de fígado, pode chegar a 40%. Entre outros, a ingestão ao longo da vida e a complexidade do regime imunossupressor tornam os pacientes propensos à não adesão. Por exemplo, a não adesão é mais prevalente entre pacientes com maior número de medicamentos imunossupressores. Uma das causas de não adesão mais citadas é o esquecimento e as interrupções na rotina, sendo a dose noturna de regimes duas vezes ao dia a mais suscetível de ser afetada6. Além da não adesão, os constrangimentos gerados na vida quotidiana pela imunossupressão (incluindo a ingestão oportuna e regular de medicamentos) e a complexidade dos regimes imunossupressores representam um fardo para os pacientes e estão provavelmente associados a uma deterioração da qualidade de vida relacionada com a saúde. Portanto, a adesão a longo prazo e a qualidade de vida após o transplante de fígado podem ser melhoradas com o uso de um regime imunossupressor bem tolerado e de fácil manejo.

O regime imunossupressor após o transplante hepático é, na maioria dos casos, baseado em diferentes combinações de tacrolimus, micofenolato mofetil e corticosteróides. Embora os corticosteróides sejam administrados uma vez ao dia, o tacrolimus pode ser administrado duas vezes ao dia (BID) como formulação de liberação imediata ou uma vez ao dia (QD) como formulação de liberação prolongada. Entre as formulações de tacrolimus uma vez ao dia, o LCP-tacrolimus (ENVARSUS XR®) é aprovado para a prevenção da rejeição de transplantes em receptores adultos de aloenxerto de fígado. Demonstrou resultados semelhantes em comparação com o tacrolimus de liberação imediata BID, tanto no transplante de rim quanto de fígado. O micofenolato só foi aprovado para administração BID, impedindo a ingestão de todos os medicamentos imunossupressores uma vez ao dia. No entanto, uma dose diária única provavelmente contribuiria para uma melhor adesão e qualidade de vida em pacientes que recebem tratamento ao longo da vida.

Embora a meia-vida do ácido micofenólico (MPA), a porção ativa do micofenolato de mofetil (MMF) seja compatível com a administração uma vez ao dia, nenhum estudo clínico randomizado publicado avaliou a eficácia e segurança do MMF administrado QD.

O estreito índice terapêutico e a ampla variabilidade farmacocinética do tacrolimus e do micofenolato justificam o ajuste individual da dose por meio da monitorização terapêutica medicamentosa (TDM), a fim de minimizar o risco de rejeição aguda e a ocorrência de eventos adversos. Para o tacrolimus, o TDM baseia-se geralmente na concentração mínima (C0) e, por vezes, na área sob a curva concentração-tempo (AUC), enquanto para o micofenolato deve basear-se na AUC do AMF. Entretanto, o ajuste da dose do MMF em pacientes transplantados hepáticos é na maioria das vezes realizado a posteriori, com base em sinais clínicos de ineficácia da toxicidade.

Estratégias de amostragem limitadas com estimativa Bayesiana máxima a posteriori foram desenvolvidas por nossa equipe para ambas as moléculas em pacientes adultos com transplante de fígado para estimar sua AUC, que é considerada o melhor marcador de exposição para ambas. Portanto, a AUC0-24h do tacrolimus pode ser estimada por estimativa bayesiana usando amostras coletadas antes da administração (C0), 8 (C8h) e 12 (C12h) horas após a administração de ENVARSUS XR®, ou 1 e 3 horas após a administração de PROGRAF® e ADVAGRAF®. Para o micofenolato, a AUC do MPA pode ser estimada utilizando amostras coletadas 20 minutos, 1 e 3 horas após a administração do MMF, por estimativa Bayesiana.

Mesmo que limitado a 2 ou 3 amostras de sangue, o tacrolimus TDM para ENVARSUS® requer amostragem tardia (12h pós-dose). Para superar a necessidade de uma internação hospitalar mais longa, dispositivos de microamostragem (MSD), como o dispositivo de microamostragem volumétrica absortiva (VAMS®) (Mitra®), podem ser usados ​​pelos próprios pacientes para coletar amostras, em casa. Além disso, são menos invasivos que a punção venosa e coletam volumes baixos, mas precisos, de sangue para análise.

Neste contexto, propomos um estudo randomizado controlado de não inferioridade para demonstrar que em receptores de transplante de fígado, uma estratégia imunossupressora baseada em doses únicas diárias de LCP-tacrolimus (ENVARSUS XR®) e micofenolato mofetil (CELLCEPT®) iniciada em M6 pós- o transplante não é inferior ao XR-tacrolimus (ADVAGRAF®) e ao MMF administrado BID, em termos de incidência de falha do tratamento (ver abaixo) no final do primeiro ano após o transplante, e para obter dados de adesão, qualidade de vida e segurança. A fim de comparar apenas MMF QD com MMF BID, os pacientes em ENVARSUS XR® e MMF QD serão comparados a um terceiro grupo de pacientes que recebem ENVARSUS XR® e MMF BID. Uma comparação direta de eficácia e segurança, qualidade de vida, adesão e índices de exposição será realizada entre ENVARSUS XR® e ADVAGRAF®.