Bewertung des Nutzens der Verabreichung immunsuppressiver Medikamente als einzelne Tagesdosen im ersten Jahr nach der Lebertransplantation (EASY) (EASY)
Bewertung der Vorteile der Verabreichung immunsuppressiver Medikamente als einzelne Tagesdosen im ersten Jahr nach der Lebertransplantation
Die Weltgesundheitsorganisation geht davon aus, dass die Nichteinhaltung stark negative Auswirkungen auf die Gesundheit von Patienten mit chronischen Krankheiten hat. Bei Transplantationen geht die Einhaltung immunsuppressiver Medikamentenschemata mit später Abstoßung und Transplantatverlust einher, was sie zu einem entscheidenden Faktor für das Patientenergebnis macht. Die Prävalenz der Nichteinhaltung bei Transplantationspatienten, einschließlich Lebertransplantationspatienten, kann bis zu 40 % betragen. Unter anderem führen die lebenslange Einnahme und die Komplexität der immunsuppressiven Therapie dazu, dass Patienten anfällig für Nichteinhaltung sind. Beispielsweise kommt die Nichteinhaltung häufiger bei Patienten vor, die eine höhere Anzahl an Immunsuppressiva einnehmen. Eine der am häufigsten genannten Ursachen für die Nichteinhaltung sind Vergesslichkeit und Störungen im Tagesablauf, wobei die Abenddosis der zweimal täglichen Einnahme am wahrscheinlichsten betroffen ist6. Neben der Nichteinhaltung stellen auch die durch die Immunsuppression im Alltag entstehenden Einschränkungen (u. a. die rechtzeitige und regelmäßige Medikamenteneinnahme) und die Komplexität der immunsuppressiven Therapien eine Belastung für die Patienten dar und gehen vermutlich mit einer gesundheitsbezogenen Verschlechterung der Lebensqualität einher. Daher könnten die langfristige Adhärenz und die Lebensqualität nach einer Lebertransplantation durch die Verwendung eines gut verträglichen und einfach zu handhabenden immunsuppressiven Regimes verbessert werden.
Die immunsuppressive Therapie nach Lebertransplantation basiert in den meisten Fällen auf verschiedenen Kombinationen von Tacrolimus, Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden. Während Kortikosteroide einmal täglich verabreicht werden, kann Tacrolimus entweder zweimal täglich (BID) als Formulierung mit sofortiger Freisetzung oder einmal täglich (QD) als Formulierung mit verlängerter Freisetzung verabreicht werden. Unter den einmal täglich einzunehmenden Tacrolimus-Formulierungen ist LCP-Tacrolimus (ENVARSUS XR®) zur Vorbeugung von Transplantatabstoßungen bei erwachsenen Lebertransplantatempfängern zugelassen. Es zeigte ähnliche Ergebnisse im Vergleich zu Tacrolimus BID mit sofortiger Freisetzung sowohl bei Nieren- als auch bei Lebertransplantationen. Mycophenolat ist nur für die BID-Verabreichung zugelassen, was die einmal tägliche Einnahme aller Immunsuppressiva verhindert. Dennoch würde eine einmalige tägliche Gabe wahrscheinlich zu einer besseren Therapietreue und Lebensqualität bei Patienten beitragen, die eine lebenslange Behandlung erhalten.
Obwohl die Halbwertszeit von Mycophenolsäure (MPA), dem aktiven Teil von Mycophenolatmofetil (MMF), mit einer einmal täglichen Verabreichung vereinbar ist, hat keine veröffentlichte randomisierte klinische Studie jemals die Wirksamkeit und Sicherheit von MMF verabreichtem QD bewertet.
Der geringe therapeutische Index und die große pharmakokinetische Variabilität von Tacrolimus und Mycophenolat rechtfertigen eine individuelle Dosisanpassung mittels therapeutischer Arzneimittelüberwachung (TDM), um das Risiko einer akuten Abstoßung und das Auftreten unerwünschter Ereignisse zu minimieren. Für Tacrolimus basiert der TDM im Allgemeinen auf der Talkonzentration (C0) und manchmal auf der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC), während er für Mycophenolat auf der AUC von MPA basieren sollte. Allerdings erfolgt die Dosisanpassung von MMF bei Lebertransplantationspatienten meist im Nachhinein, basierend auf klinischen Anzeichen einer Unwirksamkeit der Toxizität.
Unser Team hat für beide Moleküle bei erwachsenen Lebertransplantationspatienten begrenzte Probenahmestrategien mit maximaler a-posteriori-Bayesian-Schätzung entwickelt, um deren AUC abzuschätzen, die als bester Expositionsmarker für beide gilt. Daher kann die AUC0-24h von Tacrolimus durch Bayes'sche Schätzung anhand von Proben geschätzt werden, die vor der Verabreichung (C0), 8 (C8h) und 12 (C12h) Stunden nach der Verabreichung von ENVARSUS XR® oder 1 und 3 Stunden nach der Verabreichung von PROGRAF® entnommen wurden und ADVAGRAF®. Für Mycophenolat kann die MPA-AUC anhand von Proben geschätzt werden, die 20 Minuten, 1 und 3 Stunden nach der MMF-Verabreichung entnommen wurden, mittels Bayes'scher Schätzung.
Selbst bei einer Beschränkung auf 2 oder 3 Blutproben erfordert Tacrolimus TDM für ENVARSUS® eine späte Probenahme (12 Stunden nach der Einnahme). Um die Notwendigkeit eines längeren Krankenhausaufenthalts zu vermeiden, können Patienten Mikroprobenentnahmegeräte (MSD) wie das volumetrische absorptive Mikroprobenentnahmegerät (VAMS®) (Mitra®) verwenden, um selbst zu Hause Proben zu entnehmen. Darüber hinaus sind sie weniger invasiv als die Venenpunktion und sammeln geringe, aber genaue Blutmengen für die Analyse.
In diesem Zusammenhang schlagen wir eine randomisierte, kontrollierte Nicht-Minderwertigkeitsstudie vor, um zu zeigen, dass bei Lebertransplantatempfängern eine immunsuppressive Strategie basierend auf täglichen Einzeldosen von LCP-Tacrolimus (ENVARSUS XR®) und Mycophenolatmofetil (CELLCEPT®) bei M6 nach der Transplantation begann. hinsichtlich der Inzidenz von Behandlungsversagen (siehe unten) am Ende des ersten Jahres nach der Transplantation und hinsichtlich der Einhaltung, Lebensqualität und Sicherheitsdaten. Um ausschließlich MMF QD mit MMF BID zu vergleichen, werden Patienten unter ENVARSUS XR® und MMF QD mit einer dritten Gruppe von Patienten verglichen, die ENVARSUS XR® und MMF BID erhalten. Es wird ein direkter Vergleich von Wirksamkeit und Sicherheit, Lebensqualität, Adhärenz und Expositionsindizes zwischen ENVARSUS XR® und ADVAGRAF® durchgeführt.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 4
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Caroline MONCHAUD, Pharm D
- Telefonnummer: +33 555056140
- E-Mail: caroline.monchaud@inserm.fr
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Hélène ROUSSEL
- E-Mail: helene.roussel@chu-limoges.fr
Studienorte
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Besançon, Frankreich, 25000
- Rekrutierung
- CHU de Besançon - Hôpital Jean Minjoz
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Kontakt:
- Carine RICHOU, MD
- Telefonnummer: +33 381668020
- E-Mail: crichou@chu-besancon.fr
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Hauptermittler:
- carine RICHOU, MD
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Clichy, Frankreich, 92110
- Rekrutierung
- Beaujon Hospital - APHP
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Hauptermittler:
- Francois DURAND, MD
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Kontakt:
- Francois DURAND, MD
- E-Mail: francois.durand@aphp.fr
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Dijon, Frankreich, 21000
- Rekrutierung
- CHU de Dijon Bourgogne
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Kontakt:
- Marianne LATOURNERIE, MD
- Telefonnummer: +33 380281266
- E-Mail: marianne.latournerie@chu-dijon.fr
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Hauptermittler:
- Marianne LATOURNERIE, MD
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Grenoble, Frankreich, 38043
- Noch keine Rekrutierung
- CHU de GRENOBLE
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Kontakt:
- Claire BERTHAULT, MD
- Telefonnummer: +33 0476765521
- E-Mail: cberthault@chu-grenoble.fr
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Hauptermittler:
- Claire BERTHAULT, MD
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Lille, Frankreich, 59000
- Rekrutierung
- Lille University Hospital
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Kontakt:
- Sébastien DHARANCY, MD
- E-Mail: sebastien.dharancy@chru-lille.fr
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Hauptermittler:
- Sébastien DHARANCY, MD
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Limoges, Frankreich, 87042
- Rekrutierung
- Limoges University hospital
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Hauptermittler:
- Marilyne DEBETTE-GRATIEN, MD
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Kontakt:
- Marilyne DEBETTE-GRATIEN, MD
- E-Mail: MARILYNE.GRATIEN@chu-limoges.fr
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Lyon, Frankreich, 69000
- Rekrutierung
- Lyon University Hospital
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Hauptermittler:
- Teresa ANTONINI, MD
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Kontakt:
- Teresa ANTONINI, MD
- E-Mail: teresa.antonini@chu-lyon.fr
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Marseille, Frankreich, 13000
- Rekrutierung
- APHP
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Kontakt:
- Sophie CHOPINET, MD
- E-Mail: sophie.chopinet@ap-hm.fr
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Hauptermittler:
- Sophie CHOPINET, MD
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Montpellier, Frankreich, 34000
- Rekrutierung
- Montpellier University Hospital
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Kontakt:
- Stéphanie FAURE, MD
- E-Mail: s-faure@chu-montpellier.fr
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Hauptermittler:
- Stéphanie FAURE, MD
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Nice, Frankreich, 06202
- Rekrutierung
- Nice University Hospital
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Hauptermittler:
- Rodolphe ANTY, MD
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Kontakt:
- Rodolphe ANTY, MD
- E-Mail: anty.r@chu-nice.fr
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Paris, Frankreich, 75013
- Rekrutierung
- Pitie Salpetriere hospital - APHP
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Hauptermittler:
- Filomena CONTI, MD
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Kontakt:
- Filomena CONTI, MD
- E-Mail: filomena.conti@aphp.fr
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Pessac, Frankreich, 33604
- Rekrutierung
- Bordeaux University Hospital
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Kontakt:
- Jean-Baptiste HIRIART, MD
- E-Mail: jean-baptiste.hiriart@chu-bordeaux.fr
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Hauptermittler:
- Jean-Baptiste HIRIART, MD
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Poitiers, Frankreich, 86000
- Rekrutierung
- Poitiers University Hospital
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Hauptermittler:
- Christine SILVAIN, MD
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Kontakt:
- Christine SILVAIN, MD
- E-Mail: c.silvain@chu-poitiers.fr
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Rennes, Frankreich, 35033
- Rekrutierung
- Rennes University Hospital
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Hauptermittler:
- Pauline HOUSSEL-DEBRY, MD
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Kontakt:
- Pauline HOUSSEL-DEBRY, MD
- E-Mail: pauline.houssel-debry@chu-rennes.fr
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Strasbourg, Frankreich, 67000
- Rekrutierung
- Strasbourg University Hospital
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Hauptermittler:
- Camille BESCH, MD
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Kontakt:
- Camille BESCH, MD
- E-Mail: camille.besch@chru-strasbourg.fr
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Toulouse, Frankreich, 31000
- Rekrutierung
- Toulouse University Hospital
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Hauptermittler:
- Nassim KAMAR, MD
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Kontakt:
- Nassim KAMAR, MD
- E-Mail: nassim.kamar@chu-toulouse.fr
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Tours, Frankreich, 37000
- Rekrutierung
- Tours University Hospital
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Hauptermittler:
- Ephrem SALAME, MD
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Kontakt:
- Ephrem SALAME, MD
- E-Mail: e.salame@chu-tours.fr
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Villejuif, Frankreich, 94800
- Rekrutierung
- Paul Brousse Hospital - APHP
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Hauptermittler:
- Faouzi SALIBA, MD
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Kontakt:
- Faouzi SALIBA, MD
- E-Mail: faouzi.saliba@aphp.fr
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Empfänger eines ersten Leber-Allotransplantats eines verstorbenen Spenders
- Bei der Einschreibung war die Transplantation weniger als vier Wochen her.
- Ohne zwischenzeitlich fortschreitende lebensbedrohliche oder transplantatbedrohende Erkrankung.
- Sie haben eine schriftliche Einverständniserklärung für ihre Teilnahme an der Studie unterzeichnet.
- Mitglied oder Begünstigter eines Sozialversicherungssystems
Ausschlusskriterien:
- Empfänger einer Split-Leber-Transplantation.
- Empfänger eines anderen transplantierten Organs als der Leber
- Patient, der sich einer Dickdarmresektion unterzogen hat
- Patienten unter Rechtsschutz (Vormundschaft, Kuratorium).
- Patient mit einer Kontraindikation für Tacrolimus oder MMF gemäß der Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SmPC) von ENVARSUS®, ADVAGRAF® und CELLCEPT®.
- Patienten, bei denen eine Minimierung durch Everolimus-basierte Calcineurin-Inhibitoren (CNI) erwartet wird
- Patienten, die mit HIV- oder HCV-Proteasehemmern behandelt werden.
- Schwangere oder stillende Frauen.
- Frauen im gebärfähigen Alter ohne wirksame Verhütungsmethode (gemäß den Richtlinien der CTFG, Clinical Trial Facilitation Group, bezogen auf Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstests in klinischen Studien) oder die keine sexuelle Abstinenz praktizieren.
- Sexuell aktive Männer mit einer Partnerin ohne wirksame Verhütung.
- Patienten, die die Zwecke und Risiken der Studie nicht verstehen können, die keine schriftliche Einverständniserklärung abgeben können oder die nicht bereit sind, das Studienprotokoll einzuhalten.
- Patienten, die bereits an einer anderen klinischen Studie zur Bewertung von Arzneimitteln oder Therapiestrategien teilgenommen haben.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Test 1
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Die Patienten beginnen mit XR-Tacrolimus einmal täglich (QD) und MMF zweimal täglich (BID) gemäß der üblichen Pflege.
6 Monate nach der Transplantation (± 1 Monat) wird die Häufigkeit der MMF-Verabreichung morgens bei gleicher Tagesdosis von BID auf QD umgestellt
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Experimental: Test 2
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Die Patienten beginnen mit LCP-Tacrolimus einmal täglich (QD) und MMF zweimal täglich (BID) gemäß der üblichen Pflege.
6 Monate nach der Transplantation (± 1 Monat) wird die Häufigkeit der MMF-Verabreichung morgens bei gleicher Tagesdosis von BID auf QD umgestellt
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Aktiver Komparator: Pflegestandard 1
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Die Patienten erhalten einmal täglich (QD) XR-Tacrolimus und zweimal täglich (BID) MMF gemäß der üblichen Pflege.
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Aktiver Komparator: Pflegestandard 2
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Die Patienten erhalten LCP-Tacrolimus einmal täglich (QD) und MMF zweimal täglich (BID) gemäß der üblichen Pflege.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Behandlungsversagen
Zeitfenster: Monat 12
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Behandlungsversagen, definiert durch das Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Tod des Patienten, Transplantatverlust, durch Biopsie nachgewiesene akute Abstoßung, Abstoßungsaktivitätsindexwert ≥4 gemäß den Banff-Kriterien
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Monat 12
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Einhaltung der Behandlung
Zeitfenster: Monat 18
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Die Einhaltung wurde mithilfe des BAASIS-Fragebogens und von Patiententagebüchern bewertet.
Arm-LCP-Tacrolimus vs. Arm-XR-Tacrolimus
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Monat 18
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Messung der Lebensqualität
Zeitfenster: Monat 18
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Zusammengesetzte Scores zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, bewertet mit dem SF-36-Fragebogen.
Arm-LCP-Tacrolimus vs. Arm-XR-Tacrolimus
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Monat 18
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Einhaltung der Behandlung
Zeitfenster: Monat 18
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Die Adhärenz wurde mithilfe des BAASIS-Fragebogens und Patiententagebüchern bewertet.
Vorteile des Wechsels von Arm MMF BID zu Arm MMF QD
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Monat 18
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Messung der Lebensqualität
Zeitfenster: Monat 18
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Zusammengesetzte Scores zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, bewertet mit dem SF-36-Fragebogen.
Vorteile des Wechsels von Arm MMF BID zu Arm MMF QD
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Monat 18
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Aussehen Unerwünschte Ereignisse
Zeitfenster: Monat 18
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Unerwünschte Ereignisse und deren Schwere, sofern zutreffend, während des ersten Jahres nach der Transplantation (Magen-Darm-Infektion, Zytomegalievirus (CMV)-Infektion oder -Reaktivierung, Neutropenie, Sepsis, Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus nach der Transplantation, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Tremor).
Arm-LCP-Tacrolimus vs. Arm-XR-Tacrolimus
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Monat 18
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Aussehen Unerwünschte Ereignisse
Zeitfenster: Monat 18
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Unerwünschte Ereignisse und deren Schwere, sofern zutreffend, während des ersten Jahres nach der Transplantation (Magen-Darm-Trakt, CMV-Infektion oder -Reaktivierung, Neutropenie, Sepsis, Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus nach Transplantation, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Tremor).
Aktivieren Sie MMF BID, um MMF QD zu aktivieren
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Monat 18
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Vergleich der täglichen Tacrolimus-Exposition
Zeitfenster: Monat 18
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Durchschnittliche tägliche Tacrolimus-Exposition anhand der AUC 0–24 Stunden, bestimmt durch Bayes'sche Schätzung, Vergleich zwischen den drei Armen
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Monat 18
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Vergleich der täglichen MPA-Exposition
Zeitfenster: Monat 18
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Durchschnittliche tägliche Exposition gegenüber MPA AUC 0–24 Stunden, bestimmt durch Bayes'sche Schätzung, Vergleich zwischen den drei Armen
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Monat 18
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Vergleich der AUC von Tacrolimus 0-24h
Zeitfenster: Monat 18
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Messung der Tacrolimus AUC 0-24h zum Vergleich zwischen den 3 Armen
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Monat 18
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Vergleich der MPA AUC 0-24h
Zeitfenster: Monat 18
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Messung der MPA AUC 0-24h zum Vergleich zwischen den 3 Armen
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Monat 18
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Vergleich der Tacrolimus-Dosis
Zeitfenster: Monat 18
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Messung der Tacrolimus-Dosis bei C0 zum Vergleich zwischen den 3 Armen
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Monat 18
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
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- 87RI23_0031 (EASY)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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