Évaluation des avantages de l'administration de médicaments immunosuppresseurs en doses quotidiennes uniques au cours de la première année après une transplantation hépatique (EASY) (EASY)

L'Organisation mondiale de la santé considère que la non-observance a un impact négatif important sur la santé des patients atteints de maladies chroniques. En transplantation, l'observance des schémas thérapeutiques immunosuppresseurs est associée à un rejet tardif et à une perte du greffon, ce qui en fait un déterminant essentiel du résultat pour le patient. La prévalence de la non-observance chez les patients transplantés, y compris les patients transplantés hépatiques, peut atteindre 40 %. Entre autres choses, la prise à vie et la complexité du régime immunosuppresseur rendent les patients sujets à la non-observance. Par exemple, la non-observance est plus fréquente chez les patients recevant un nombre plus élevé de médicaments immunosuppresseurs. L’une des causes de non-observance les plus fréquemment citées est l’oubli et les perturbations de la routine, la dose du soir des schémas thérapeutiques biquotidiens étant la plus susceptible d’être affectée6. Outre la non-observance, les contraintes générées au quotidien par l'immunosuppression (notamment la prise ponctuelle et régulière des médicaments) et la complexité des schémas immunosuppresseurs représentent un fardeau pour les patients et sont probablement associées à une détérioration de la qualité de vie liée à la santé. Par conséquent, l’observance à long terme et la qualité de vie après une transplantation hépatique pourraient être améliorées en utilisant un régime immunosuppresseur bien toléré et facile à gérer.

Le régime immunosuppresseur après transplantation hépatique repose dans la plupart des cas sur différentes associations de tacrolimus, de mycophénolate mofétil et de corticoïdes. Alors que les corticostéroïdes sont administrés une fois par jour, le tacrolimus peut être administré soit deux fois par jour (BID) sous forme de formulation à libération immédiate, soit une fois par jour (QD) sous forme de formulation à libération prolongée. Parmi les formulations de tacrolimus à prise uniquotidienne, le LCP-tacrolimus (ENVARSUS XR®) est approuvé pour la prévention du rejet de greffe chez les receveurs adultes d'allogreffe hépatique. Il a démontré des résultats similaires à ceux du tacrolimus à libération immédiate deux fois par jour, tant en transplantation rénale qu'en transplantation hépatique. Le mycophénolate n'a été approuvé que pour une administration deux fois par jour, ce qui empêche de prendre tous les médicaments immunosuppresseurs une fois par jour. Pourtant, une dose quotidienne unique contribuerait probablement à une meilleure observance et qualité de vie des patients recevant un traitement à vie.

Bien que la demi-vie de l'acide mycophénolique (MPA), la partie active du mycophénolate mofétil (MMF), soit compatible avec une administration une fois par jour, aucune étude clinique randomisée publiée n'a jamais évalué l'efficacité et l'innocuité du MMF administré une fois par jour.

L'index thérapeutique étroit et la large variabilité pharmacocinétique du tacrolimus et du mycophénolate justifient un ajustement individuel de la dose au moyen d'une surveillance thérapeutique médicamenteuse (TDM), afin de minimiser le risque de rejet aigu et la survenue d'événements indésirables. Pour le tacrolimus, la TDM est généralement basée sur la concentration minimale (C0) et parfois sur l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC), tandis que pour le mycophénolate, elle doit être basée sur l'ASC du MPA. Cependant, l'ajustement posologique du MMF chez les patients transplantés hépatiques est la plupart du temps réalisé a posteriori, en fonction des signes cliniques d'inefficacité ou de toxicité.

Des stratégies d'échantillonnage limitées avec une estimation bayésienne a posteriori maximale ont été développées par notre équipe pour les deux molécules chez des patients adultes transplantés hépatiques afin d'estimer leur ASC, qui est considérée comme le meilleur marqueur d'exposition pour les deux. Par conséquent, l'ASC0-24h du tacrolimus peut être estimée par estimation bayésienne à l'aide d'échantillons prélevés avant l'administration (C0), 8 (C8h) et 12 (C12h) heures après l'administration d'ENVARSUS XR®, ou 1 et 3 heures après l'administration de PROGRAF®. et ADVAGRAF®. Pour le mycophénolate, l'ASC du MPA peut être estimée à l'aide d'échantillons prélevés 20 min, 1 et 3 heures après l'administration du MMF, par estimation bayésienne.

Même limité à 2 ou 3 prélèvements sanguins, le tacrolimus TDM pour ENVARSUS® nécessite un prélèvement tardif (12h post-dose). Pour surmonter la nécessité d'un séjour hospitalier plus long, les dispositifs de micro-échantillonnage (MSD) tels que le dispositif de micro-échantillonnage à absorption volumétrique (VAMS®) (Mitra®) peuvent être utilisés par les patients pour prélever eux-mêmes des échantillons, à domicile. De plus, elles sont moins invasives que la ponction veineuse et collectent des volumes de sang faibles mais précis pour analyse.

Dans ce contexte, nous proposons une étude randomisée et contrôlée de non-infériorité pour démontrer que chez les receveurs de transplantation hépatique, une stratégie immunosuppressive basée sur des doses quotidiennes uniques de LCP-tacrolimus (ENVARSUS XR®) et de mycophénolate mofétil (CELLCEPT®) débutée à M6 post- la transplantation n'est pas inférieure au XR-tacrolimus (ADVAGRAF®) et au MMF administrés deux fois par jour, en termes d'incidence d'échec du traitement (voir ci-dessous) à la fin de la première année après la transplantation, et pour obtenir des données d'observance, de qualité de vie et de sécurité. Afin de comparer uniquement le MMF QD au MMF BID, les patients sous ENVARSUS XR® et MMF QD seront comparés à un troisième groupe de patients recevant ENVARSUS XR® et MMF BID. Une comparaison directe de l'efficacité et de la sécurité, de la qualité de vie, de l'observance et des indices d'exposition sera réalisée entre ENVARSUS XR® et ADVAGRAF®.