Immunosuppressiivisten lääkkeiden kerta-annosten antamisen hyötyjen arviointi ensimmäisen vuoden aikana maksansiirron jälkeen (EASY) (EASY)

Maailman terveysjärjestö WHO katsoo, että noudattamatta jättämisellä on voimakas negatiivinen vaikutus kroonista sairautta sairastavien potilaiden terveyteen. Elinsiirrossa immunosuppressiivisten lääkehoitojen noudattaminen liittyy myöhäiseen hylkimiseen ja siirteen menettämiseen, mikä tekee siitä ratkaisevan potilaan lopputuloksen. Kiinniytymättömyyden esiintyvyys elinsiirtopotilailla, mukaan lukien maksansiirtopotilailla, voi olla jopa 40 %. Muun muassa elinikäinen nauttiminen ja immunosuppressiivisen hoito-ohjelman monimutkaisuus tekevät potilaista alttiita noudattamatta jättämiselle. Esimerkiksi hoitoon sitoutumattomuus on yleisempää potilailla, joilla on suurempi määrä immunosuppressiivisia lääkkeitä. Yksi yleisimmin mainituista laiminlyöntien syistä on unohtaminen ja rutiinihäiriöt, joihin vaikuttaa todennäköisimmin ilta-annos kahdesti päivässä6. Laiminlyönnin lisäksi immunosuppression (mukaan lukien oikea-aikainen ja säännöllinen lääkkeiden saanti) aiheuttamat rajoitteet ja immunosuppressiivisten hoito-ohjelmien monimutkaisuus ovat potilaille taakkaa, ja ne liittyvät todennäköisesti terveyteen liittyvään elämänlaadun heikkenemiseen. Siksi pitkäaikaista hoitoon sitoutumista ja elämänlaatua maksansiirron jälkeen voidaan parantaa käyttämällä hyvin siedettyä ja helposti käsiteltävää immunosuppressiivista hoito-ohjelmaa.

Immunosuppressiohoito maksansiirron jälkeen perustuu useimmissa tapauksissa takrolimuusin, mykofenolaattimofetiilin ja kortikosteroidien eri yhdistelmiin. Vaikka kortikosteroideja annetaan kerran vuorokaudessa, takrolimuusi voidaan antaa joko kahdesti päivässä (BID) välittömästi vapautuvana aineena tai kerran päivässä (QD) pitkitetysti vapauttavana valmistemuotona. Kerran päivässä annettavien takrolimuusiformulaatioiden joukossa LCP-takrolimuusi (ENVARSUS XR®) on hyväksytty estämään siirrännäisen hylkimistä aikuisilla maksasiirteen vastaanottajilla. Se on osoittanut samanlaisia ​​tuloksia kuin välittömästi vapautuva takrolimuus BID sekä munuais- että maksansiirrossa. Mykofenolaatti on hyväksytty käytettäväksi vain kaksi kertaa päivässä, mikä estää kaikkien immunosuppressiivisten lääkkeiden ottamisen kerran päivässä. Silti kerta-annostus vuorokaudessa todennäköisesti edistäisi parempaa hoitoon sitoutumista ja elämänlaatua potilailla, jotka saavat elinikäistä hoitoa.

Vaikka mykofenolihapon (MPA), mykofenolaattimofetiilin (MMF) aktiivisen osan puoliintumisaika on yhteensopiva kerran päivässä tapahtuvan annon kanssa, ei julkaistu satunnaistettu kliininen tutkimus ole koskaan arvioinut QD-annoksen tehoa ja turvallisuutta.

Takrolimuusin ja mykofenolaatin kapea terapeuttinen indeksi ja laaja farmakokineettinen vaihtelu oikeuttavat yksilöllisen annoksen säätämisen terapeuttisen lääkemonitoroinnin (TDM) avulla akuutin hylkimisreaktion ja haittatapahtumien esiintymisen minimoimiseksi. Takrolimuusin TDM perustuu yleensä pienimpään pitoisuuteen (C0) ja joskus pitoisuus-aikakäyrän alla olevaan pinta-alaan (AUC), kun taas mykofenolaatin osalta sen tulisi perustua MPA:n AUC-arvoon. Maksansiirtopotilaiden MMF-annoksen säätäminen tehdään kuitenkin suurimman osan ajasta jälkikäteen myrkyllisyyden tehottomuuden kliinisten merkkien perusteella.

Tiimimme on kehittänyt rajoitettuja näytteenottostrategioita, joissa on maksimi a posteriori Bayesin estimointi molemmille molekyyleille aikuisilla maksansiirtopotilailla arvioidakseen niiden AUC-arvoa, jota pidetään parhaana altistuksen merkkiaineena molemmille. Siksi takrolimuusin AUC0-24h voidaan arvioida Bayesin estimoinnilla käyttämällä näytteitä, jotka on otettu ennen antoa (C0), 8 (C8h) ja 12 (C12h) tuntia ENVARSUS XR®:n annon jälkeen tai 1 ja 3 tuntia PROGRAF®:n annon jälkeen. ja ADVAGRAF®. Mykofenolaatin MPA AUC voidaan arvioida käyttämällä näytteitä, jotka on kerätty 20 minuuttia, 1 ja 3 tuntia MMF:n annon jälkeen, Bayesin arvioiden mukaan.

Vaikka vain 2 tai 3 verinäytettä rajoitetaan, takrolimuusi TDM for ENVARSUS® vaatii myöhäistä näytteenottoa (12 tuntia annoksen jälkeen). Pidemmän sairaalahoidon välttämiseksi mikronäytteenottolaitteita (MSD), kuten Volumetric absorptive microsampling (VAMS®) -laitetta (Mitra®), potilaat voivat ottaa näytteitä itse kotona. Lisäksi ne ovat vähemmän invasiivisia kuin laskimopunktio ja keräävät pieniä mutta tarkkoja määriä verta analyysiä varten.

Tässä yhteydessä ehdotamme satunnaistettua kontrolloitua non-inferiority-tutkimusta sen osoittamiseksi, että maksansiirron saajilla immunosuppressiivinen strategia, joka perustuu LCP-takrolimuusin (ENVARSUS XR®) ja mykofenolaattimofetiilin (CELLCEPT®) yksittäisiin päivittäisiin annoksiin, aloitettiin klo M6:sta siirron jälkeen. Elinsiirto ei ole huonompi kuin XR-takrolimuusi (ADVAGRAF®) ja MMF, jotka annetaan kahdesti vuorokaudessa, mitä tulee hoidon epäonnistumisen ilmaantuvuuteen (katso alla) ensimmäisen elinsiirron jälkeisen vuoden lopussa sekä hoitoon sitoutumista, elämänlaatua ja turvallisuutta koskevien tietojen saamiseksi. Jotta voidaan verrata pelkästään MMF QD:tä MMF BID:hen, ENVARSUS XR®- ja MMF QD -potilaita verrataan kolmanteen potilasryhmään, jotka saavat ENVARSUS XR®:ää ja MMF BID:tä. ENVARSUS XR®:n ja ADVAGRAF®:n välillä tehdään suora vertailu tehosta ja turvallisuudesta, elämänlaadusta, tarttumisesta ja altistumisesta.