간 이식 후 1년 동안 면역억제제를 일일 1회 용량으로 투여하는 이점에 대한 평가(EASY) (EASY)

세계보건기구(WHO)는 비순응이 만성 질환 환자의 건강에 매우 부정적인 영향을 미친다고 생각합니다. 이식에서 면역억제제 요법을 준수하는 것은 늦은 거부반응 및 이식편 손실과 연관되어 환자 결과를 결정하는 중요한 요인입니다. 간 이식 환자를 포함한 이식 환자의 비순응률은 40%까지 높을 수 있습니다. 무엇보다도, 평생 동안 섭취하는 면역억제제 요법의 복잡성으로 인해 환자는 순응도가 떨어지기 쉽습니다. 예를 들어, 면역억제제를 많이 사용하는 환자에서는 비순응도가 더 많이 나타납니다. 불순응의 가장 흔히 언급되는 원인 중 하나는 건망증과 일상 생활의 혼란이며, 하루 2회 저녁 복용 요법이 영향을 받을 가능성이 가장 높습니다6. 비순응 외에도 면역억제(시기적절하고 정기적인 약물 섭취 포함)로 인해 일상생활에서 발생하는 제약과 면역억제 요법의 복잡성은 환자에게 부담을 주며 아마도 건강 관련 삶의 질 저하와 관련이 있을 것입니다. 따라서 내약성이 좋고 다루기 쉬운 면역억제 요법을 사용하면 간 이식 후 장기적인 순응도와 삶의 질이 향상될 수 있습니다.

간 이식 후 면역억제 요법은 대부분의 경우 타크로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸 및 코르티코스테로이드의 다양한 조합을 기반으로 합니다. 코르티코스테로이드는 1일 1회 투여하는 반면, 타크로리무스는 속방형으로 1일 2회(BID) 투여하거나 서방형 제제로 1일 1회(QD) 투여할 수 있습니다. 1일 1회 타크로리무스 제제 중 LCP-타크로리무스(ENVARSUS XR®)는 성인 간 동종이식 수혜자의 이식 거부 예방용으로 승인되었습니다. 신장 및 간 이식 모두에서 즉시 방출형 타크로리무스 BID와 유사한 결과를 입증했습니다. 마이코페놀레이트는 BID 투여용으로만 승인되어 모든 면역억제제를 1일 1회 복용하는 것을 방지합니다. 그러나 일일 1회 투여는 아마도 평생 치료를 받는 환자의 더 나은 순응도와 삶의 질에 기여할 것입니다.

마이코페놀산(MPA)의 반감기, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)의 활성 부분은 1일 1회 투여에 적합하지만, 발표된 무작위 임상 연구에서는 QD 투여 MMF의 효능과 안전성을 평가한 적이 없습니다.

타크로리무스와 마이코페놀레이트의 좁은 치료 지수와 넓은 약동학적 가변성은 급성 거부반응과 부작용 발생 위험을 최소화하기 위해 치료 약물 모니터링(TDM)을 통한 개별 용량 조정을 정당화합니다. 타크로리무스의 경우 TDM은 일반적으로 최저 농도(C0)를 기준으로 하고 때로는 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)을 기준으로 하는 반면, 마이코페놀레이트의 경우 MPA의 AUC를 기준으로 해야 합니다. 그러나 간이식 환자의 MMF 용량 조정은 대부분 독성 효과가 없다는 임상적 징후를 토대로 사후적으로 수행됩니다.

우리 팀은 성인 간 이식 환자의 두 분자 모두에 대한 노출의 가장 좋은 지표로 간주되는 AUC를 추정하기 위해 최대 사후 베이지안 추정을 사용하는 제한된 샘플링 전략을 개발했습니다. 따라서 타크로리무스 AUC0-24h는 ENVARSUS XR® 투여 후 투여 전(C0), 8(C8h) 및 12(C12h) 시간 또는 PROGRAF® 투여 후 1시간 및 3시간에 수집된 검체를 사용하여 베이지안 추정으로 추정할 수 있습니다. 및 ADVAGRAF®. 마이코페놀레이트의 경우 MPA AUC는 MMF 투여 후 20분, 1시간 및 3시간에 수집된 샘플을 사용하여 베이지안 추정을 통해 추정할 수 있습니다.

2~3개의 혈액 샘플로 제한되더라도 ENVARSUS®용 타크로리무스 TDM에는 늦은 샘플링(투약 후 12시간)이 필요합니다. 더 긴 입원의 필요성을 극복하기 위해 환자가 집에서 직접 샘플을 채취하기 위해 체적 흡수형 마이크로샘플링(VAMS®) 장치(Mitra®)와 같은 마이크로샘플링 장치(MSD)를 사용할 수 있습니다. 게다가 정맥 천자보다 덜 침습적이며 분석을 위해 적지만 정확한 양의 혈액을 수집합니다.

이러한 맥락에서, 우리는 간 이식 수혜자에게 LCP-타크로리무스(ENVARSUS XR®)와 마이코페놀레이트 모페틸(CELLCEPT®)의 일일 1회 용량을 기반으로 한 면역억제 전략이 이식 후 M6부터 시작되었음을 입증하기 위해 무작위 대조 비열등성 연구를 제안합니다. 이식 후 첫 해 말의 치료 실패 발생률(아래 참조)과 순응도, 삶의 질 및 안전성 데이터를 얻는 측면에서 이식은 XR-tacrolimus(ADVAGRAF®) 및 MMF 투여 BID보다 열등하지 않습니다. MMF QD와 MMF BID만을 비교하기 위해 ENVARSUS XR® 및 MMF QD를 투여받은 환자를 ENVARSUS XR® 및 MMF BID를 투여받은 세 번째 환자 그룹과 비교할 것입니다. ENVARSUS XR®과 ADVAGRAF® 간에 효능과 안전성, 삶의 질, 순응도 및 노출 지수에 대한 직접적인 비교가 수행됩니다.