ROSAH 症候群患者における DF-003 の複数回経口投与の安全性と忍容性の評価

包含基準:

1. 被験者は、研究の目的および必要な手順を理解し、研究に参加する意思があることを示すインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名する必要があります。
2. 治験責任医師の意見では、被験者は治験実施計画書の要件、指示、治験実施計画書に記載された制限を理解し、遵守することができ、計画通りに研究を完了する可能性が高いと考えられます。
3. スクリーニング時点で18歳以上65歳以下の男性または女性。
4. 被験者の体格指数 (BMI) は 18.0 ～ 35.0 kg/m2 でなければなりません。
5. ROSAH 症候群（例: ROSAH 症候群）と関連することが示されている ALPK1 変異の遺伝子検査。 T237M または Y254C、または T237A 変異)。
6. 目のブドウ膜炎の兆候（例： 黄斑浮腫、視神経浮腫、網膜血管炎、または網膜血管漏出）
7. 妊娠の可能性のあるすべての女性（WOCBP）は、スクリーニング訪問時に血清（β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン）妊娠検査が陰性、尿妊娠検査が陰性、またこの研究の期間を通じて尿妊娠検査が陰性でなければなりません。

8. 非外科的に不妊手術を受けていない男性パートナーと性交するWOCBPは、この研究の期間中、非常に効果的な避妊方法の使用に同意し、約束しなければなりません。この期間は、被験者の参加の終了または終了までのICFの署名時として定義されます。この研究を早期に終了した被験者については、治験製品（IP）の最後の投与から7週間。 この研究での使用が許容されると考えられる避妊方法は次のとおりです。

   • 経口、注射、経皮、または移植によるホルモン避妊法の使用が確立されている。
   • ホルモン避妊には、殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を使用した殺精子コンドームまたは閉塞キャップ (隔膜または子宮頸部/円蓋キャップ) の使用などの物理的バリア方法の使用を伴う必要があります。
   • 子宮内デバイスまたはシステム。

   注意: 女性用コンドームと男性用コンドームは一緒に使用しないでください。2 つの間の摩擦により、どちらか、または両方の製品が故障する可能性があります。

9. WOCBP と性交するすべての男性（以下に定義するように外科的に不妊でない限り）は、この研究の期間中（結論から ICF に署名した時点として定義されます）、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意し、約束しなければなりません。被験者の参加期間、またはこの研究を早期に終了した被験者の IP の最後の投与から 7 週間）。 非常に効果的な避妊方法には、包含基準 #8 に記載されている非常に効果的な避妊方法と組み合わせた、適切に使用された殺精子性コンドームが含まれます。

   • 外科的に不妊手術を受けたとみなされるには、男性パートナーはスクリーニングの少なくとも 24 週間前に精管切除術を受けているか、または両側精巣摘出術をスクリーニングの 30 日前以上に受けていなければなりません。

   注意: ラテックスの摩擦による破損や損傷の危険があるため、男性用コンドームと女性用コンドームを一緒に使用しないでください。

10. 被験者は、以下の基準を満たす 12 誘導 ECG を持っていなければなりません (ECG 間隔は、スクリーニング時に収集された 3 回の ECG の平均値に基づきます)。

    • 心拍数: ≥ 45 ～ ≤ 100 ビート/分
    • フリデリシアの公式に従って心拍数 (QTc) に対して補正された QT 間隔 (QTcF) ≤ 450 ms (男性) または ≤ 470 ms (女性)
    • QRS 間隔 < 120 ミリ秒
    • PR間隔 ≤ 200ms
    • ECG の形態は健康な心臓の伝導および機能 (例、正常な洞調律) と一致しており、臨床的に重大な 12 誘導 ECG 異常は観察されません。

    注: 明らかに除外的な ECG の再検査は、スポンサー メディカル モニターの事前承認なしに 1 回のみ許可されます。 この包含基準に従って、臨床的に重大な異常のない再検査（３回）ＥＣＧを受けた被験者が含まれてもよい。

11. 対象者は、ROSAH症候群とその臨床症状の診断を除き、臨床的に重大な異常がないことを明らかにする医学的評価に基づいて治験責任医師によって健康であるとみなされなければなりません。 医学的評価には、病歴、バイタルサイン、身体検査、血液化学、凝固、血液学および尿検査の結果、およびスクリーニング時に実施される医療画像検査の結果が含まれますが、これらに限定されません。

除外基準:

1. -現在または以前の病気（ROSAH症候群を除く）または臨床画像所見（例：磁気共鳴画像法[MRI]、コンピュータ断層撮影法[CT]スキャン、超音波、X線）を治験責任医師の意見で有する被験者、研究の結果を混乱させたり、被験者に研究薬を投与する際にさらなるリスクをもたらしたり、プロトコルで指定された評価や研究結果の解釈を妨げたり、制限したり、混乱させたりする可能性があります。

2. 心臓不整脈の病歴、トルサード・ド・ポワント症候群の危険因子（例、低カリウム血症、QT延長症候群の家族歴）、または狭心症、うっ血性心不全、心筋症などの重大なまたは不安定な心臓病のスクリーニング時の病歴または臨床的証拠のある患者梗塞、拡張機能障害、重大な不整脈、冠状動脈性心疾患、臨床的に重大なECG異常、中等度から重度の弁膜症、またはコントロール不良の高血圧。 臨床的に重大な心ブロックまたは脚ブロックの証拠も除外されます。

   注: 治験責任医師の意見では臨床的に重要ではなく、モニタリングや治療を必要としない、第 1 度心ブロックまたは不完全右脚ブロックを患っている被験者は、他のすべての適格基準を満たしていれば適格となる可能性があります。

3. アンフェタミン、バルビツール酸塩、麻薬、またはその他の薬物乱用/娯楽目的での薬物使用の履歴または現在の使用の証拠がある被験者。 医師の監督下でのこれらの薬物の使用（例、既知の疼痛障害に対する処方麻薬）および大麻の使用は除外されません。
4. アルコールの過剰摂取は、女性の場合は標準ドリンク 1 週間あたり 14 杯以上、男性の場合は標準ドリンク 1 週間あたり 21 杯以上の定期的な摂取と定義されます。 標準ドリンクの現在の定義については、国立アルコール乱用およびアルコール依存症研究所の Web サイト (https://www.niaaa.nih.gov/what-standard- Drink) または現地の同等のウェブサイトを参照してください。

5. 現在の件名:

   • A 型肝炎ウイルス (HAV) 感染 (A 型肝炎抗体免疫グロブリン M [IgM] によって確認)。
   • B 型肝炎感染。HBs 抗原の存在として定義されます。
   • C型肝炎ウイルス（HCV）感染（HCV抗体および/またはHCV RNAによって確認）。 HCV RNA ≤ 定量下限、標的が検出されないスクリーニングの1年以上前に治療を受け、持続的なウイルス学的反応を達成した被験者は引き続き適格である。
   • D 型肝炎ウイルス (HDV) 感染 (血清抗 HDV 抗体および/または HDV RNA によって確認)。

   注: 被験者の HBV 感染検査が陰性 (例、HBsAg が陰性) の場合、この研究における HDV 検査は必要ありません。

   • スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス (HIV)-1 または HIV-2 感染 (抗体によって確認)。
   • 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) 感染などの急性感染症。
   • 研究者の意見では、研究の実施を妨げると思われる他の臨床的に重要な活動性感染症の証拠、またはその解釈も除外されます。
6. -この研究に参加している間、または研究薬の最後の投与後90日以内に子供を産むか、精子を提供することを計画している男性被験者。
7. -治験薬投与中、または治験薬の最終投与後90日以内（地域の規制により定められている場合はそれ以上）の、妊娠中、授乳中、妊娠を計画している、または卵子提供を計画している女性被験者。
8. 被験者が全身性抗炎症薬および免疫抑制療法を受けている場合、スクリーニング後 3 か月以内に安定した用量を服用しなければなりません。

9. 治験薬の予定初回投与前1週間（または5半減期のどちらか長い方）以内に、禁止薬物に記載されている禁止されている治療法を服用した、または治療を必要とする被験者。

   • 全身性の抗炎症反応があることが知られている薬剤
   • 腎毒性または肝毒性のリスクが高い薬剤
   • 強力なCYP3A4阻害剤：セリチニブ、クラリスロマイシン、コビシスタット、エルビテグラビル/リトナビル、イデラリシブ、インジナビル/リトナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル/リトナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、パリタプレビル/リトナビル、オンビタスビル/パリタプレビル/リトナビル（および/またはダサブ） vir)、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル/リトナビル、テリスロマイシン、チプラナビル/リトナビル、ボリコナゾール。
   • 強力な CYP3A4 誘導物質: アパルタミド、カルバマゼピン、エンザルタミド、イボシデニブ、ルマカフトル/イバカフトル、ミトタン、フェニトイン、リファンピン、セントジョーンズワート。
   • ジゴキシン
   • トルサード・ド・ポワントを引き起こすことが知られている薬剤: ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、フルコナゾール、ケトコナゾール、ペンタミジン、ボリコナゾール、ハロペリドール、チオリダジン、ジプラシドン、ラム、エスシタロプラム、ドラセトロン、ドロペリドール、グラニセトロン、オンダンセトロン
10. -登録前28日（4週間または5半減期のいずれか長い方）以内に治験薬（小分子およびオリゴヌクレオチド）または治験ワクチンの投与を受けたことがある、または侵襲性治験医療機器を使用したことのある被験者、または登録前28日以内に生物学的製剤の投与を受けた被験者入学の数か月前。
11. -DF-003に関連する製品（製剤の賦形剤を含む）に対する重大な過敏症の病歴、および薬物に対する重度の過敏症反応（血管浮腫など）の病歴。
12. 最初の治験薬投与前の28日または5半減期のいずれか長い方における処方薬の使用により、治験責任医師の意見では、参加者の健康状態に疑問が生じます。
13. -最初の治験薬投与前の28日間に現在の急性または慢性感染症を含む臨床的に重大な疾患。
14. 現在別の臨床介入研究研究に参加している被験者。

15. -スクリーニング時に治験責任医師によって臨床的に重要であるとみなされる、グレード> 1の検査異常（AIDS部門[DAIDS]毒性等級スケールまたは有害事象共通用語[CTCAE]ガイドラインによって定義される）を有する被験者。 この基準の例外は、好中球減少症やリンパ球減少症などの ROSAH 症候群関連の慢性血球減少症です。

    注: 除外対象と思われる異常な臨床検査値またはバイタルサイン値の再検査は、スポンサー メディカル モニターの事前承認を必要とせずに 1 回のみ許可されます。 再検査は、スクリーニング段階の予定外の訪問中に適切な条件下で実施する必要があります。 除外対象ではなくなった再検査値を持つ被験者が含まれる場合があります。

16. 臨床的に重大な異常バイタルサイン（5 分間の休息後の半横臥位で評価）。少なくとも 5 分間の追加休息後の再検査で確認。 臨床的に重要であると考えられ、研究の実施や解釈に悪影響を与える可能性がある身体検査所見は除外されます。 この基準の例外は、ROSAH 症候群に関連する身体検査所見です。

17. -スクリーニング前12週間以内に大手術（例、全身麻酔を必要とする）を受けた被験者、または手術から完全に回復していない被験者、または被験者が研究に参加すると予想される期間中、またはスクリーニング後12週間以内に手術が計画されている被験者。研究薬の最後の投与量。

    注: 局所麻酔下で行われる予定の外科的処置を持つ被験者は参加できます。

18. ROSAH症候群の被験者における以下の検査値の最近（スクリーニング前3か月以内）または急性の変化：

    • 血小板数 ≤ 120,000/mm3、または
    • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) > ULN
    • ビリルビン (総ビリルビン、直接ビリルビン) > ULN または
    • 国際正規化比率 (INR) > ULN、または
    • 血清アルブミンが正常下限値未満、または
    • 推定クレアチニンクリアランス < 70 mL/min/1.73 スクリーニング時の m2、慢性腎臓病疫学連携 (CKD-EPI) 式によって計算される、または
    • ヘモグロビン A1c (HbA1c) > 8%。 注: 除外対象と思われる異常な検査値の再検査は、スポンサー メディカル モニターの事前承認なしに 1 回のみ許可されます。 再検査は、スクリーニング段階で適切な条件下で実施する必要があります。 除外対象ではなくなった再検査値を持つ被験者が含まれる場合があります。

19. 以下のような治験責任医師の判断で治験参加に不適当と判断される被験者：

    • 脆弱な対象者（例：収監されている個人、知的障害者）。
    • 被験者は、提案された研究またはその研究者または研究施設の指示の下で他の研究に直接関与するスポンサー、研究者または研究施設の従業員、および従業員または研究者の家族です。
20. -最初の治験薬投与前の7日間、および治験薬の初日から治験薬の最後の投与後少なくとも30日までの血漿の提供。
21. -治験薬の投与初日から治験薬の最後の投与後少なくとも30日後までの1単位の血液の献血

22. 以下の摂取を控えたくない、または控えることができない：

    • 各研究訪問前からその研究訪問が退院するまでの 48 時間のアルコール摂取。 注: 研究全体を通じて、アルコール摂取に疑いがある場合、研究者からの要請に応じてアルコール検査が実施される場合があります。
    • 各研究訪問の48時間前からその研究訪問が退院するまでの、キサンチン含有製品を含む食品または飲料（すなわち、お茶、コーヒー、コーラ飲料、エネルギードリンクまたはチョコレート）。
    • 最初の治験薬投与の24時間前から最後の治験薬投与までの、キニーネを含む飲食物（例、トニック、苦いレモン、キニーネを含む苦いアルコール飲料）。
    • スクリーニングの72時間前および-1日目の前にケシの実またはコデイン含有製剤を含む食品（偽陽性薬物スクリーニング検査を避けるため）。
    • 最初の治験薬投与前の14日間および治験全期間中の、グレープフルーツ、セビリアオレンジ、および/またはザボンを含む食品または飲料。