Useiden suun kautta annettavien DF-003-annosten turvallisuuden ja siedettävyyden arviointi ROSAH-oireyhtymäpotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavan on allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake (ICF), joka osoittaa, että hän ymmärtää tutkimuksen tarkoituksen ja siinä vaadittavat menettelyt ja on halukas osallistumaan tutkimukseen.
2. Tutkijan näkemyksen mukaan koehenkilö ymmärtää ja noudattaa protokollan vaatimuksia, ohjeita ja protokollan rajoituksia ja todennäköisesti suorittaa tutkimuksen suunnitellusti.
3. Miehet tai naiset, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita, mutta eivät yli 65-vuotiaita seulontahetkellä.
4. Koehenkilöiden painoindeksin (BMI) on oltava 18,0–35,0 kg/m2.
5. Geneettinen testaus ALPK1-mutaatioille, joiden on osoitettu liittyvän ROSAH-oireyhtymään (esim. T237M- tai Y254C- tai T237A-mutaatiot).
6. Uveiitin merkit silmässä (esim. makulan turvotus, näköhermon turvotus, verkkokalvon vaskuliitti tai verkkokalvon verisuonen vuoto)
7. Kaikilla hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumi (β-ihmisen koriongonadotropiini) raskaustesti ja negatiivinen virtsaraskaustesti seulontakäynnillä ja negatiivinen virtsaraskaustesti koko tämän tutkimuksen ajan.

8. WOCBP:n, joka on sukupuoliyhteydessä ei-kirurgisesti steriloidun miespuolisen kumppanin kanssa, tulee sopia ja sitoutua käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tämän tutkimuksen ajan, joka määritellään ICF:n allekirjoitushetkellä koehenkilön osallistumispäätöksen kautta tai 7 viikon ajan viimeisestä tutkimustuotteen (IP) annoksesta kaikille koehenkilöille, jotka lopettavat tämän tutkimuksen aikaisin. Tässä tutkimuksessa hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat:

   • Oraalisten, injektoitujen, transdermaalisten tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien vakiintunut käyttö.
   • Hormonaaliseen ehkäisyyn on liitettävä fyysinen estemenetelmä, kuten siittiöitä tappavan kondomin tai okklusiivisen korkin (kalvon tai kohdunkaulan/holvikorkin) käyttö spermisidisen vaahdon/geelin/kalvon/voide/peräpuikon kanssa.
   • Kohdunsisäinen laite tai järjestelmä.

   HUOMAUTUS: Naisten kondomia ja miesten kondomia ei tule käyttää yhdessä, koska näiden kahden välinen kitka voi johtaa jommankumman tai molempien tuotteiden rikkoutumiseen.

9. Kaikkien miesten (elleivät kirurgisesti steriilejä, kuten alla on määritelty), jotka ovat sukupuoliyhteydessä WOCBP:n kanssa, on suostuttava ja sitouduttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tämän tutkimuksen ajan (määritelty ICF:n allekirjoitushetkellä päätöksessä). koehenkilön osallistumisesta tai 7 viikon ajan viimeisestä IP-annoksesta mille tahansa koehenkilölle, joka lopettaa aikaisin tästä tutkimuksesta). Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat oikein käytetty spermisidinen kondomi yhdistettynä erittäin tehokkaaseen ehkäisymenetelmään, joka on kuvattu osallistumiskriteereissä #8.

   • Jotta mieskumppani voidaan katsoa kirurgisesti steriloiduksi, hänellä on oltava vasektomia vähintään 24 viikkoa tai molemminpuolinen orkiektomia > 30 päivää ennen seulontaa.

   HUOMAA: Miesten ja naisten kondomia ei tule käyttää yhdessä, koska se voi rikkoutua tai vaurioitua lateksin kitkan vuoksi.

10. Koehenkilöillä on oltava 12-kytkentäinen EKG, joka täyttää seuraavat kriteerit (EKG-välit perustuvat seulonnassa kerättyjen kolmen rinnakkaisen EKG:n keskiarvoon):

    • Syke: ≥ 45 - ≤ 100 lyöntiä minuutissa
    • QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) Friderician kaavan mukaan (QTcF) ≤ 450 ms (miehet) tai ≤ 470 ms (naiset)
    • QRS-väli < 120 ms
    • PR-väli ≤ 200 ms
    • EKG:n morfologia vastaa tervettä sydämen johtumista ja toimintaa (esim. normaali sinusrytmi), eikä kliinisesti merkittäviä 12-kytkentäisen EKG:n poikkeavuuksia havaittu.

    HUOMAA: Näennäisesti poissulkevan EKG:n uusintatestaus sallitaan kerran ilman sponsorin Medical Monitorin ennakkohyväksyntää. Koehenkilöt, joilla on uusintatesti (kolmen kerran) EKG ilman kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia tämän sisällyttämiskriteerin mukaisesti, voidaan ottaa mukaan.

11. Tutkijan on katsottava koehenkilöt terveiksi, lukuun ottamatta ROSAH-oireyhtymän diagnoosia ja sen kliinistä ilmentymää, lääketieteellisen arvion perusteella, joka paljastaa kliinisesti merkittävien poikkeavuuksien puuttumisen. Lääketieteellinen arviointi voi sisältää, mutta niihin rajoittuen, sairaushistorian, elintoiminnot, fyysisen tutkimuksen, veren kemian tulokset, hyytymis-, hematologiset ja virtsantutkimukset sekä seulonnassa suoritetun lääketieteellisen kuvantamisen tulokset.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on jokin nykyinen tai aikaisempi sairaus (paitsi ROSAH-oireyhtymä) tai kliiniset kuvantamislöydökset (esim. magneettikuvaus [MRI], tietokonetomografia [CT], ultraääni, röntgen), jotka tutkijan mielestä , saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia tai aiheuttaa lisäriskin tutkimuslääkkeen antamisessa koehenkilölle tai se voi estää, rajoittaa tai hämmentää tutkimussuunnitelman mukaisia ​​arvioita tai tutkimustulosten tulkintaa.

2. Potilaat, joilla on ollut sydämen rytmihäiriöitä, Torsade de Pointesin oireyhtymän riskitekijöitä (esim. hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä suvussa) tai anamneesi tai kliinisiä todisteita merkittävän tai epästabiilin sydänsairauden, kuten: angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydänlihaksen seulonta. infarkti, diastolinen toimintahäiriö, merkittävä rytmihäiriö, sepelvaltimotauti, kliinisesti merkittävät EKG-poikkeamat, keskivaikea tai vaikea läppäsairaus tai hallitsematon verenpaine. Todisteet kliinisesti merkittävästä sydänkatkosta tai haarakimppukatkosta ovat myös poissulkevia.

   HUOMAA: Koehenkilö, jolla on ensimmäisen asteen sydänkatkos tai epätäydellinen oikeanpuoleinen haarakatkos, joka ei ole tutkijan mielestä kliinisesti merkittävä ja joka ei vaadi seurantaa tai hoitoa, voi olla kelvollinen, jos tutkittava täyttää kaikki muut kelpoisuusvaatimukset.

3. Koehenkilöt, joilla on historiaa tai todisteita amfetamiinien, barbituraattien, huumausaineiden tai muiden huumeiden väärinkäytöstä/huumeiden viihdekäytöstä. Näiden lääkkeiden käyttö lääkärin valvonnassa (esim. reseptilääkkeet tunnettuun kipuhäiriöön) ja kannabiksen käyttö eivät ole poissulkevia.
4. Alkoholin liiallinen käyttö määritellään säännölliseksi juomaksi ≥ 14 standardijuomaa/viikko naisilla ja ≥ 21 vakiojuomaa/viikko miehillä. Löydät nykyisen vakiojuoman määritelmän National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism -sivustolta (https://www.niaaa.nih.gov/what-standard-drink) tai vastaavasta paikallisesta.

5. Aiheet, joilla on ajankohtaista:

   • Hepatiitti A -virus (HAV) -infektio (vahvistettu hepatiitti A -vasta-aine-immunoglobuliini M [IgM]).
   • Hepatiitti B -infektio, joka määritellään HBsAg:n läsnäoloksi.
   • Hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (vahvistettu HCV-vasta-aineella ja/tai HCV-RNA:lla). Potilaat, joita on hoidettu ja jotka ovat saavuttaneet jatkuvan virologisen vasteen > 1 vuosi ennen seulontaa HCV RNA:lla ≤ kvantitatiivisen määritysrajan alapuolella, kohdetta ei havaittu, ovat edelleen kelvollisia.
   • Hepatiitti D -virus (HDV) -infektio (vahvistettu seerumin anti-HDV-vasta-aineilla ja/tai HDV-RNA:lla).

   HUOMAA: HDV-testausta ei vaadita tässä tutkimuksessa, jos koehenkilön testitulos on negatiivinen HBV-infektion suhteen (esim. HBsAg on negatiivinen).

   • Ihmisen immuunikatovirus (HIV)-1 tai HIV-2-infektio (vahvistettu vasta-aineilla) seulonnassa.
   • Mikä tahansa akuutti infektio, kuten vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) -infektio.
   • Myös näyttö muista kliinisesti merkittävistä aktiivisista infektioista, jotka tutkijan näkemyksen mukaan haittaisivat tutkimuksen suorittamista tai sen tulkinta on poissulkevaa.
6. Miespuoliset koehenkilöt, jotka aikovat synnyttää lapsen tai luovuttaa siittiöitä osallistuessaan tähän tutkimukseen tai 90 päivän sisällä viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.
7. Naispuoliset koehenkilöt, jotka ovat raskaana, imettävät, suunnittelevat raskautta tai suunnittelevat munien luovuttamista tutkimuslääkityksen aikana tai 90 päivän sisällä viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta (tai kauemmin, jos paikalliset määräykset niin edellyttävät).
8. Jos koehenkilöt saavat systeemistä tulehduskipulääkettä ja immunosuppressiivista hoitoa, heidän on saatava vakaa annos 3 kuukauden kuluessa seulonnasta.

9. Potilaat, jotka ovat saaneet tai tarvitsevat hoitoa kielletyillä lääkkeillä, kuten kohdassa Kielletyt lääkkeet on mainittu, 1 viikon sisällä (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi) ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

   • Aineet, joilla tiedetään olevan systeemisiä anti-inflammatorisia vasteita
   • Aineet, joilla on suuri munuaistoksisuuden tai maksatoksisuuden riski
   • Vahvat CYP3A4:n estäjät: seritinibi, klaritromysiini, kobisistaatti, elvitegraviiri/ritonaviiri, idelalisibi, indinaviiri/ritonaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, lopinaviiri/ritonaviiri, nefatsodoni, nelfinaviiri, paritapreviiri/ritonaviiri, podatsol/ritonaviiri, podatsoli/ritonaviiri, ombitasibu/ritonaviiri/parita ritonaviiri, sakinaviiri/ritonaviiri, telitromysiini, tipranaviiri/ritonaviiri, vorikonatsoli.
   • Vahvat CYP3A4-induktorit: apalutamidi, karbamatsepiini, entsalutamidi, ivosidenibi, lumakaftori/ivakaftori, mitotaani, fenytoiini, rifampiini, mäkikuisma.
   • Digoksiini
   • Torsade de Pointes -oireita aiheuttavat aineet: disopyramidi, prokaiiniamidi, kinidiini, sotaloli, atsitromysiini, klaritromysiini, erytromysiini, siprofloksasiini, levofloksasiini, moksifloksasiini, flukonatsoli, ketokonatsoli, pentamidiini, halioperiprasidoli, talopraami, dolasetroni, droperidoli, granisetroni ja ondansetroni
10. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet tutkimusainetta (pienet molekyylit ja oligonukleotidit) tai tutkittavaa rokotetta tai käyttäneet invasiivista tutkimuslääketieteellistä laitetta 28 päivän sisällä (4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ilmoittautumista tai biologista tuotetta 6 vuorokauden sisällä kuukautta ennen ilmoittautumista.
11. Aiempi merkittävä yliherkkyys DF-003:een liittyville tuotteille (mukaan lukien valmisteiden apuaineille) sekä vakavat yliherkkyysreaktiot (kuten angioödeema) mille tahansa lääkkeelle.
12. Minkä tahansa reseptilääkkeiden käyttö 28 päivän tai 5 puoliintumisajan, sen mukaan, kumpi on pidempi, aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, mikä tutkijan mielestä kyseenalaistaisi osallistujan terveen aseman.
13. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä sairaus, mukaan lukien nykyiset akuutit tai krooniset infektiot 28 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa.
14. Koehenkilöt, jotka osallistuvat parhaillaan toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen.

15. Koehenkilöt, joilla on jokin asteen > 1 laboratoriopoikkeavuus (AIDS-jaoston [DAIDS] toksisuusluokitusasteikon tai haittatapahtumien yleisen terminologian [CTCAE] ohjeiden mukaan), joita tutkija pitää kliinisesti merkittävänä seulonnassa. Poikkeuksena tähän kriteeriin ovat ROSAH-oireyhtymään liittyvät krooniset sytopeniat, kuten neutropenia ja lymfopenia.

    HUOMAUTUS: Poikkeuksellisten laboratorio- tai elintoimintoarvojen uudelleentestaus, jotka vaikuttavat poissulkevilta, sallitaan kerran ilman ennakkohyväksyntää Sponsor Medical Monitorilta. Uudelleentestaus on tehtävä asianmukaisissa olosuhteissa seulontavaiheen suunnittelemattoman käynnin aikana. Koehenkilöt, joiden uusintatestiarvo ei ole enää poissulkeva, voidaan sisällyttää.

16. Kliinisesti merkittävät epänormaalit elintoiminnot (arvioitu puolimakaavassa asennossa 5 minuutin levon jälkeen), jotka vahvistetaan uudelleentestauksella vähintään 5 minuutin lisälevon jälkeen. Fyysisen tutkimuksen löydökset, joita pidetään kliinisesti merkittävinä ja jotka todennäköisesti vaikuttavat haitallisesti tutkimuksen suorittamiseen ja/tai tulkintaan, ovat poissulkevia. Poikkeuksena tähän kriteeriin ovat ROSAH-oireyhtymään liittyvät fyysisen tutkimuksen löydökset.

17. Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus (esim. yleisanestesiaa vaativa) 12 viikon sisällä ennen seulontaa tai jotka eivät ole täysin toipuneet leikkauksesta tai joille on suunniteltu leikkaus sinä aikana, jona koehenkilön odotetaan osallistuvan tutkimukseen, tai 12 viikon kuluessa seulonnan jälkeen. viimeinen annos tutkimuslääkettä.

    HUOMAA: Osallistujat voivat osallistua, joille on suunniteltu leikkaustoimenpiteitä paikallispuudutuksessa.

18. Äskettäiset (3 kuukauden sisällä ennen seulontaa) tai akuutit muutokset seuraavissa laboratorioarvoissa potilailla, joilla on ROSAH-oireyhtymä:

    • Verihiutalemäärä ≤ 120 000/mm3 tai
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) > ULN
    • Bilirubiini (yhteensä, suora) > ULN tai
    • Kansainvälinen normalisointisuhde (INR) > ULN tai
    • Seerumin albumiini alle normaalin alarajan tai
    • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 70 ml/min/1,73 m2 seulonnassa, laskettuna Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -kaavalla, tai
    • Hemoglobiini A1c (HbA1c) > 8 %. HUOMAUTUS: Poikkeavien laboratorioarvojen uudelleentestaus, joka vaikuttaa poissulkevalta, sallitaan kerran ilman sponsorin Medical Monitorin ennakkohyväksyntää. Uusintatestaus on suoritettava asianmukaisissa olosuhteissa seulontavaiheessa. Koehenkilöt, joiden uusintatestiarvo ei ole enää poissulkeva, voidaan sisällyttää.

19. Kohde, jonka katsotaan tutkijan mielestä sopimattomaksi osallistumaan tutkimukseen, kuten:

    • Haavoittuvat kohteet (esim. vangitut henkilöt, kehitysvammaiset).
    • Tutkittava on sponsorin, tutkijan tai tutkimuspaikan työntekijä, joka osallistuu suoraan ehdotettuun tutkimukseen tai muihin kyseisen tutkijan tai tutkimuspaikan johdolla oleviin tutkimuksiin, sekä työntekijöiden tai tutkijan perheenjäseniä.
20. Plasman luovutus 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa ja tutkimuslääkkeen ensimmäisestä päivästä vähintään 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.
21. 1 yksikön verta luovutus ensimmäisestä tutkimuslääkkeen päivästä vähintään 30 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen

22. Ei halua tai pysty pidättäytymään kuluttamasta:

    • Alkoholia 48 tuntia ennen jokaista opintokäyntiä siihen saakka, kunnes opintokäynti päättyy. HUOMAUTUS: Jos alkoholinkulutuksesta on epäilyksiä, voidaan koko tutkimuksen ajan suorittaa alkoholitesti, jos tutkija sitä pyytää.
    • Ruoat tai juomat, jotka sisältävät ksantiinia sisältäviä tuotteita (esim. teetä, kahvia, kolajuomia, energiajuomia tai suklaata) 48 tuntia ennen jokaista opintokäyntiä kyseisen opintokäynnin päättymiseen asti.
    • Kaikki kiniiniä sisältävät ruoat tai juomat (esim. tonic, katkera sitruuna, karvas alkoholijuomat, jotka sisältävät kiniiniä) 24 tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa ja viimeiseen tutkimuslääkkeen antamiseen asti.
    • Unikonsiemeniä tai kodeiinia sisältäviä formulaatioita sisältävä ruoka 72 tuntia ennen seulontaa ja päivää -1 (väärien positiivisten lääkeseulontatestien välttämiseksi).
    • Greippiä, Sevillan appelsiineja ja/tai pomeloa sisältävät ruoat tai juomat 14 päivän ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa ja koko tutkimuksen ajan.